Химические свойства аминов
Общие сведения
Амины представляют собой обширный класс азотсодержащих органических соединений, химическое поведение которых фундаментально определяется наличием неподеленной пары электронов на атоме азота. В рамках электронной теории органической химии амины классифицируются как высокоактивные нуклеофильные агенты. Эта структурная особенность обуславливает их ярко выраженную способность притягивать различные электрофильные центры и вступать в реакции нуклеофильного присоединения и замещения. Реакционная способность аминов существенно варьируется в зависимости от степени замещенности атома азота (первичные, вторичные или третичные амины), а также от природы связанных с ним углеводородных радикалов. Алифатические амины преимущественно проявляют свойства сильных оснований и нуклеофилов, тогда как в ароматических аминах аминогруппа оказывает мощное активирующее влияние на бензольное кольцо, направляя реакции электрофильного замещения.
Классификация
Химические превращения аминов можно классифицировать по механизмам протекающих реакций и природе взаимодействующих реагентов. Первую базовую группу составляют реакции, в которых амины выступают в качестве нуклеофилов, атакующих атомы углерода в различной гибридизации (алкилирование, ацилирование, взаимодействие с карбонильными соединениями). Вторую группу образуют специфические аналитические и препаративные реакции с неорганическими кислотами и производными сульфокислот (реакции с азотистой кислотой, тест Хинсберга). Третья группа включает процессы окисления и галогенирования непосредственно по атому азота. Четвертую группу составляют термические реакции элиминирования (расщепления) четвертичных солей и N-оксидов, такие как расщепление по Гофману и элиминирование по Коупу. Отдельной категорией выделяются реакции электрофильного ароматического замещения, характерные исключительно для ароматических аминов.
Способы получения
Химические свойства аминов широко используются в качестве препаративных методов синтеза множества других классов органических соединений. Реакция алкилирования аминов галогеналканами служит основным способом получения четвертичных солей аммония. Нуклеофильное замещение при взаимодействии первичных и вторичных аминов с галогенангидридами, ангидридами и сложными эфирами карбоновых кислот (ацилирование) приводит к количественному образованию амидов. Реакции нуклеофильного присоединения аминов к альдегидам и кетонам выступают классическими путями синтеза иминов и енаминов соответственно.
Жесткое окисление первичных аминов сильными окислителями (например, трифторнадуксусной кислотой) применяется на практике для получения нитроалканов. Реакции элиминирования (расщепление по Гофману) нашли широкое применение в тонком органическом синтезе для конструирования углеводородов со сложной структурой. В частности, этот метод используется для получения диенов с концевыми двойными связями из циклических аминов путем размыкания цикла, а также лежал в основе исторического синтеза циклооктатетраена.
Свойства
Нуклеофильное замещение у sp3-гибридизованного атома углерода (алкилирование) является одной из базовых реакций аминов. Для повышения выхода четвертичных солей аммония и существенного сокращения времени реакции алкилирование проводят в диполярных апротонных растворителях, таких как ацетон, ацетонитрил или диметилформамид. Использование спиртов в качестве растворителей в данном процессе не допускается. Ацилирование аминов представляет собой нуклеофильное замещение у sp2-гибридизованного карбонильного атома углерода.
Важнейшим аналитическим методом классификации аминов является тест Хинсберга, предложенный в 1890 году. Метод основан на взаимодействии аминов с бензолсульфохлоридом в присутствии избытка холодного водного раствора гидроксида натрия с последующим подкислением смеси. Первичные амины образуют N-замещенные сульфамиды, содержащие кислый атом водорода при атоме азота. Такие сульфамиды растворяются в водной щелочи с образованием гомогенного раствора натриевой соли, а при подкислении выпадают в осадок. Вторичные амины дают N,N-дизамещенные сульфамиды, в которых кислый водород отсутствует; они нерастворимы в водной щелочи и остаются в виде осадка, не претерпевая изменений при подкислении. Третичные амины нерастворимы в воде и не реагируют стабильно в этих условиях; образующийся первоначально хлорид N-бензолсульфонилтриалкиламмония расщепляется обратно до исходного третичного амина и бензолсульфоната натрия.
Взаимодействие аминов с азотистой кислотой также строго зависит от их класса. Третичные алифатические амины обратимо образуют соли нитрозоаммония, которые стабильны лишь при температуре ниже 0 градусов Цельсия, а при нагревании разлагаются до карбонильных соединений и вторичных аминов. Вторичные алифатические и ароматические амины реагируют с образованием N-нитрозоаминов — соединений характерного желтого цвета, обладающих высокой токсичностью и сильным канцерогенным действием. Первичные алифатические амины образуют крайне нестабильные алифатические соли диазония. Эти соли мгновенно распадаются с выделением азота и генерацией высокореакционноспособных «горячих» карбокатионов. Образовавшиеся слабосольватированные карбокатионы подвергаются сложным перегруппировкам (с миграцией алкильных групп или гидрид-ионов) и стабилизируются путем взаимодействия с нуклеофилами или отщепления протона. В результате дезаминирования первичных аминов (например, н-бутиламина) образуется сложная неразделимая смесь различных спиртов и алкенов, из-за чего данная реакция лишена препаративного смысла, но имеет огромную ценность для физической органической химии при изучении карбокатионных механизмов.
Амины обладают выраженной склонностью к реакциям окисления и галогенирования. Атомы водорода при азоте могут быть замещены на галоген под действием водного раствора гипогалогенита натрия или трет-бутилгипохлорита. Третичные амины легко окисляются 30-процентным водным раствором пероксида водорода или органическими перкислотами до соответствующих N-оксидов. Вторичные амины при окислении претерпевают миграцию протона с образованием N,N-диалкилгидроксиламинов с умеренным выходом (40–80 процентов). Окисление первичных аминов протекает сложнее: первоначально образуются производные гидроксиламина, которые далее окисляются до нитрозосоединений или, при использовании жестких окислителей, до нитросоединений.
Реакции элиминирования занимают особое место в химии производных аминов. При нагревании концентрированного водного раствора гидроксидов тетраалкиламмония до 100 градусов Цельсия происходит расщепление по Гофману с отгонкой алкена и третичного амина. Альтернативным процессом является термическое расщепление N-оксидов третичных аминов (элиминирование по Коупу). Данная реакция протекает по механизму син-элиминирования и отличается от расщепления по Гофману более низкой региоселективностью, в результате чего образуется смесь изомерных алкенов, различающихся положением двойной связи.
Электрофильное замещение в ароматических аминах протекает с исключительной легкостью благодаря активирующему влиянию аминогруппы. Галогенирование (например, бромирование анилина) не требует кислот Льюиса в качестве катализаторов и идет даже в водной среде. При температуре 40 градусов Цельсия количественно образуется 2,4,6-триброманилин в виде осадка (выход 75 процентов). Для введения только одного атома галогена активирующее влияние аминогруппы предварительно снижают путем ацилирования в уксусном ангидриде. Нитрование ароматических аминов смесями азотной и серной кислот осложняется окислительной деструкцией молекулы, поэтому также требует предварительной защиты аминогруппы (ацилирования), хотя третичные ароматические амины можно нитровать напрямую в растворе уксусной кислоты. Сульфирование осуществляется методом «запекания»: из амина и серной кислоты получают сернокислую соль, которую нагревают в сухом виде до 200 градусов Цельсия. Этот обратимый процесс приводит к образованию внутренних солей (бетаинов) и широко применяется для синтеза аминосульфокислот, в том числе производных нафталина. Формилирование третичных ароматических аминов (реакция Вильсмейера, 1927 год) проводится с использованием смеси диметилформамида и хлорокиси фосфора (или оксалилхлорида), выступающих в роли кислот Льюиса. Реакция обеспечивает высокие выходы пара-формилпроизводных (около 80 процентов). Нитрозирование третичных ароматических аминов азотистой кислотой дает исключительно пара-нитрозопроизводные (например, п-нитрозодиметиланилин — зеленые кристаллы, образующие желтый гидрохлорид с соляной кислотой), которые могут быть окислены до нитросоединений или восстановлены (оловом и соляной кислотой) до производных фенилендиамина.
Применение
Синтез и исследование производных аминов оказали колоссальное влияние на развитие фармакологии и химиотерапии. Важнейшим этапом стало открытие антибактериальных свойств сульфаниламидов в 1930–1940-х годах. Краситель пронтозил (красный стрептоцид), производимый химической промышленностью, при введении в живой организм расщеплялся ферментами с высвобождением белого стрептоцида (сульфаниламида), который демонстрировал высочайшую эффективность против стрептококков, пневмококков и гонококков. Механизм действия сульфаниламидов основан на их антиметаболитных свойствах. Они интегрируются в биохимические циклы бактерий и блокируют биосинтез жизненно важного витамина — фолиевой кислоты. Поскольку человеческий организм не способен самостоятельно синтезировать фолиевую кислоту (получая ее исключительно с пищей), сульфаниламиды избирательно убивают бактерии, не причиняя вреда клеткам человека. На основе этой базовой структуры было синтезировано около 10 000 производных, из которых порядка 30 вошли в широкую медицинскую практику (сульфидин, норсульфазол, сульфадимезин, этазол, фталазол). Эти препараты спасли сотни тысяч жизней, особенно во время военных конфликтов, подавляя раневые инфекции и эпидемии. Исследования в области аминов-антиметаболитов привели к открытию и других важнейших препаратов, например, метотрексата, применяемого в противоопухолевой терапии.
Отрицательным аспектом химических свойств аминов является реакция образования нитрозоаминов в пищевой промышленности. При длительном хранении мясных консервов (ветчины, говядины) вторичные амины, являющиеся естественными компонентами мяса, вступают в реакцию с нитритами (используемыми в качестве пищевых добавок и консервантов). Протекающее нитрозирование приводит к накоплению N-нитрозоаминов, обладающих выраженным канцерогенным действием, что требует строгого контроля за качеством и сроками годности консервированной продукции.