Патологическая физиология наследственности
Общие сведения и классификация
Патологическая физиология наследственности изучает механизмы возникновения, развития и исходов заболеваний, обусловленных изменениями генетического аппарата клеток. Генетические факторы играют колоссальную роль в патологии человека: примерно 40 процентов случаев ранней смертности и инвалидности обусловлены наследственными причинами, а у 4 процентов новорожденных обнаруживаются выраженные генетические дефекты.
В медицинской генетике и патофизиологии строго разграничивают генетически детерминированные, наследственные и врожденные заболевания. Генетически детерминированные болезни возникают вследствие мутаций, однако не все из них передаются последующим поколениям (например, если мутация приводит к бесплодию или ранней летальности). Наследственными называются те генетические заболевания, которые способны передаваться от родителей к потомству. Врожденные патологии — это заболевания, присутствующие при рождении; они могут быть как генетически детерминированными, так и приобретенными в период внутриутробного развития под воздействием экзогенных факторов (например, врожденный сифилис). С другой стороны, многие наследственные заболевания не являются врожденными и могут манифестировать только в пожилом возрасте.
В зависимости от степени и формы повреждения наследственного аппарата выделяют две большие группы болезней: молекулярно-генетические (генные) и хромосомные. Молекулярно-генетические заболевания подразделяются на моногенные (обусловленные мутацией одного гена, наследуемые по доминантному или рецессивному типу) и полигенные (мультифакториальные).
Этиология: мутагенные факторы
Материальной основой генетически детерминированных болезней выступает мутация, затрагивающая половые клетки (герминативная мутация). Факторы, способные вызывать такие изменения, называются мутагенами. Мутагены классифицируются на эндогенные и экзогенные. К важнейшим эндогенным мутагенам относятся активные формы кислорода (свободные радикалы), способные напрямую повреждать структуру ДНК.
Экзогенные мутагены делятся на физические, химические и биологические. Физические мутагены включают все виды ионизирующего излучения (радиацию). Даже минимальные дозы излучения, не вызывающие острой лучевой болезни, способны индуцировать мутации в половых клетках, что ведет к тяжелым порокам развития у потомства. Радиация также действует опосредованно, инициируя образование эндогенных радиотоксинов, которые сами по себе обладают мутагенной активностью.
Химические мутагены широко распространены в современной промышленности и экологии. К ним относятся нитриты, нитраты, пестициды, гербициды, фенол, формальдегид, эпоксидные смолы, ароматические углеводороды (содержащиеся в выхлопных газах), соли тяжелых металлов (свинец) и оксиды азота. Ряд веществ не является мутагенами изначально, но приобретает эти свойства после биотрансформации в организме (например, превращение неорганической ртути в высокотоксичную метилртуть). Выраженным мутагенным эффектом обладают многие лекарственные препараты, в первую очередь цитостатики.
Биологические мутагены представлены нейротропными и лимфотропными вирусами. Возбудители краснухи, кори, оспы, гепатита и эпидемического паротита способны внедряться в генетический аппарат клеток. Наибольшую опасность они представляют для беременных женщин, так как инфицирование плода часто приводит к тяжелым тератогенным эффектам или выкидышам. Различные мутагены способны действовать синергически, многократно усиливая патогенный эффект друг друга.
Патогенез и виды мутаций
Мутация представляет собой скачкообразное изменение наследственного аппарата. По локализации выделяют соматические мутации (возникают в клетках тела и не передаются по наследству) и герминативные (в половых клетках, определяющие наследственную патологию). По происхождению мутации бывают спонтанными и индуцированными.
Генные мутации заключаются в нарушении нуклеотидной последовательности в пределах одного гена. В 95 процентах случаев это точечные мутации — замена пуриновых или пиримидиновых оснований. Возможны также внутригенные перестройки: делеция (потеря участка гена), инверсия, инсерция и дупликация. Хромосомные мутации (аберрации) представляют собой более тяжелые повреждения, затрагивающие структуру хромосом (крупные делеции, транслокации) или их количество (анеуплоидии). Грубые нарушения генетического аппарата не поддаются морфологическому восстановлению.
Защитные и компенсаторные механизмы
Организм обладает мощными антимутационными системами. Антиоксидантная система нейтрализует свободные радикалы, предотвращая повреждение нуклеиновых кислот. В ядре функционируют ферментативные системы репарации ДНК (эндонуклеазы, лигазы), способные обнаруживать и устранять до 95 процентов точечных мутаций. Кроме того, лишь около 5-10 процентов генома представлено кодирующими последовательностями (экзонами). Мутации в некодирующих участках (интронах) часто оказываются безвредными.
На уровне целостного организма функционируют генетические механизмы компенсации. При рецессивной мутации в гетерозиготном состоянии наличие нормального аллельного гена полностью или частично компенсирует дефект, и фенотипически патология не проявляется. В некоторых случаях гетерозиготность предоставляет селективное преимущество (например, носители гена серповидно-клеточной анемии обладают высокой устойчивостью к малярии).
Особенности компенсации наблюдаются при наследовании, сцепленном с полом (с X-хромосомой). У женщин имеются две X-хромосомы, поэтому мутантный рецессивный ген компенсируется нормальным аллелем второй хромосомы; женщины выступают фенотипически здоровыми носителями. У мужчин (кариотип XY) подобная компенсация невозможна, поэтому они страдают манифестными формами таких заболеваний, как гемофилия или дальтонизм.
Выраженность патологии определяется понятиями пенетрантности (вероятности фенотипического проявления мутантного гена) и экспрессивности (степени клинической выраженности). Экспрессивность может регулироваться эндогенными факторами, например, уровнем половых гормонов. Так, гены, ответственные за преждевременное облысение, подавляются женскими половыми гормонами, в результате чего клиническая картина развивается преимущественно у мужчин.
Молекулярно-генетические болезни
Поскольку генные мутации являются относительно небольшими дефектами, их носители сохраняют репродуктивную функцию, что обусловливает широкое распространение молекулярно-генетических болезней. В эту группу входят ферментопатии, гемоглобинопатии, коагулопатии, наследственные иммунодефициты, мембранопатии и витаминозависимые состояния.
Ферментопатии связаны с отсутствием, снижением активности или нарушением топографии специфических ферментов. Мутация может приводить к снижению скорости синтеза фермента, нарушению структуры его каталитического центра, отсутствию необходимых рецепторов или активаторов. Блокирование ферментов катаболизма ведет к накоплению исходных субстратов, вызывая «болезни накопления» (гиперхолестеринемия, мукополисахаридоз, муковисцидоз, сфинголипидозы). Отсутствие ферментов анаболизма приводит к дефициту конечных продуктов обмена. Гетерозиготные носители обычно имеют лишь незначительное снижение активности фермента, которое может клинически проявиться только при экстремальных нагрузках (пищевых, производственных, медикаментозных).
Патологии наследуются по различным типам. Доминантные мутации проявляются в каждом поколении. К ним относятся полидактилия (многопалость), синдактилия (сращение пальцев), ахондроплазия (карликовость), множественный полипоз толстой кишки, врожденная катаракта, поликистоз почек и прогрессирующая хорея Гентингтона. Рецессивный тип наследования требует передачи мутантного гена от обоих фенотипически здоровых родителей. По этому типу передаются фенилкетонурия, микроцефалия, врожденная глухонемота. Митохондриальные болезни обусловлены мутацией митохондриальной ДНК и наследуются исключительно по материнской линии, так как зигота получает митохондрии только из яйцеклетки.
Хромосомные болезни
Хромосомные аберрации затрагивают массивные участки генома и сопровождаются тяжелейшими соматическими и психическими расстройствами. Около 40 процентов всех спонтанных абортов и 6 процентов мертворождений обусловлены хромосомными мутациями. К настоящему времени описано около 300 хромосомных синдромов.
Аномалии половых хромосом включают синдром Шерешевского-Тернера (кариотип 45, X0), проявляющийся у женщин низким ростом, крыловидными складками шеи, недоразвитием яичников, умственной отсталостью и предрасположенностью к лимфостазу и сахарному диабету. Полисомия по X-хромосоме (XXX) вызывает снижение фертильности и интеллекта. У мужчин встречается синдром Клайнфельтера (47, XXY), характеризующийся первичным гипогонадизмом, евнухоидным телосложением, бесплодием и снижением когнитивных функций. Синдром XYY сопровождается очень высоким ростом, нормальным интеллектом и половым развитием, однако ассоциирован со склонностью к агрессивному и психопатическому поведению.
Аутосомные трисомии по крупным хромосомам обладают высокой пренатальной летальностью. Наиболее распространенной жизнеспособной аутосомной патологией является синдром Дауна (трисомия по 21-й паре хромосом). Клиническая картина включает глубокую умственную отсталость, задержку физического развития, короткопалость, специфический монголоидный разрез глаз, врожденные пороки сердца, преждевременное старение и высокую частоту развития лейкозов и амилоидоза.
Болезни с наследственной предрасположенностью
Особую группу составляют полигенные (мультифакториальные) заболевания. При этих патологиях наследуется не сама болезнь, а генетическая предрасположенность к ней (аллельный полиморфизм генов). Реализация этой предрасположенности критически зависит от воздействия экзогенных факторов риска (питание, стресс, инфекции). К мультифакториальным заболеваниям относятся артериальная гипертензия, бронхиальная астма, язвенная болезнь желудка, ожирение, сахарный диабет 2 типа, атеросклероз. Отсутствие факторов риска способно полностью предотвратить развитие болезни даже при наличии отягощенной наследственности.
Методы диагностики
Медицинская генетика использует широкий спектр диагностических методов для выявления мутаций и консультирования семей. ДНК-диагностика (прямая) базируется на применении полимеразной цепной реакции (ПЦР) и специфических генетических зондов (ДНК-маркеров) для точного определения нуклеотидной последовательности поврежденного гена. Биохимические методы направлены на выявление ферментопатий путем оценки концентрации и каталитической активности специфических ферментов, а также факторов свертывания крови и гормонов. Цитологический метод заключается в исследовании кариотипа клетки в стадии метафазы митоза для визуального обнаружения хромосомных аберраций, а также в оценке полового хроматина (телец Барра) в интерфазных ядрах. Иммунологические методы позволяют выявлять гетерозиготное носительство (например, при гемофилии определяется уровень антител к антигемофильному глобулину). Популяционно-статистический метод сравнивает частоту заболевания в конкретных семьях с общепопуляционными показателями. Генеалогический метод заключается в тщательном составлении и анализе родословной пациента. Близнецовый метод (сравнение конкордантности у монозиготных и дизиготных близнецов) позволяет оценить относительный вклад генотипа и факторов среды в развитие признака. Методы пренатальной (дородовой) диагностики включают ультразвуковую эхографию (выявление грубых пороков развития плода, гидроцефалии, анэнцефалии) и инвазивные процедуры (амниоцентез, биопсия ворсин хориона) для получения клеток плода с последующим ДНК-анализом.
Принципы лечения и профилактики
Терапия наследственных заболеваний в настоящее время является преимущественно патогенетической и симптоматической. Заместительная терапия заключается во введении в организм недостающих веществ: ферментов, гормонов, факторов свертывания крови (антигемофильного глобулина). Применение методов генной инженерии позволяет синтезировать эти препараты с использованием модифицированных микроорганизмов. Диетотерапия является основным методом лечения ряда ферментопатий. Например, ранний перевод ребенка с фенилкетонурией на диету, полностью лишенную фенилаланина, предотвращает тяжелое токсическое поражение ЦНС и развитие слабоумия. При непереносимости лактозы или глютена соответствующие углеводы и белки исключаются из рациона. Симптоматическое лечение направлено на коррекцию вторичных проявлений (назначение седативных средств при агрессии, хирургическая коррекция пороков развития).
Радикальным методом лечения в будущем должна стать генная терапия — внесение функционально полноценных генов в клетки больного с использованием вирусных векторов. На данный момент эти технологии находятся на стадии разработки и совершенствования. Профилактика наследственных патологий сводится к медико-генетическому консультированию семей группы риска, проведению пренатальной диагностики и максимальному ограничению контактов населения с химическими, физическими и биологическими мутагенами окружающей среды.
См. также
Патологическая физиология Медицинская генетика Хромосомные болезни Мутация Клиническая медицина Наследственные заболевания