Обмен кальция, магния и фосфора
Обмен кальция, магния и фосфора
Общие сведения
Обмен кальция, магния и фосфора представляет собой единую взаимосвязанную физиологическую систему, в которой метаболические пути этих элементов непрерывно пересекаются. В организме человека содержится приблизительно один килограмм кальция, около семисот граммов фосфора и примерно один моль магния. Распределение этих элементов крайне неравномерно. Около девяноста девяти процентов всего кальция и восьмидесяти шести процентов фосфора сосредоточено в костной ткани в виде малорастворимых солей. Магний также преимущественно депонируется в костях, где находится около двух третей его общего количества, тогда как оставшаяся треть локализована внутри клеток. В межклеточной жидкости циркулирует лишь около одного процента от общего запаса кальция, фосфора и магния. Предел растворимости фосфата кальция лишь незначительно превышает нормальные концентрации этих ионов в плазме крови. Повышение концентрации кальция или фосфата создает риск кристаллизации и выпадения осадка на стенках кровеносных сосудов и в тканях почек. Для предотвращения этого процесса в крови присутствуют специализированные белки, тормозящие кристаллизацию. Подавление экспрессии таких белков ведет к эктопической кальцификации.
Физиологическая роль кальция и фосфора
Внутриклеточная активная концентрация кальция в цитозоле поддерживается на уровне около одной десятой микромоля на литр, что в десять тысяч раз меньше его внеклеточной концентрации. При возбуждении клеток этот показатель может возрастать примерно в десять раз за миллисекунды благодаря открытию ионных каналов и высвобождению ионов из внутриклеточных депо. Повышение концентрации кальция в мышечных клетках инициирует их сокращение. В других типах клеток кальциевый сигнал запускает секрецию гормонов, активацию гликогенолиза и модулирует активность множества ферментов, включая синтазу оксида азота, киназу фосфорилазы и аденилатциклазу. Кальций также регулирует активность калиевых и хлорных каналов, коннексонов, а в цитозоле стимулирует факторы транскрипции, необходимые для экспрессии генов, миграции, пролиферации, апоптоза и образования медиаторов воспаления лимфоцитами. Внеклеточный кальций уменьшает проницаемость плотных клеточных контактов в эпителиях и эндотелиях, участвует в каскаде свертывания крови и смещает порог реагирования натриевых каналов. Снижение внеклеточной концентрации кальция ведет к повышению нервно-мышечной возбудимости.
Фосфор присутствует в организме исключительно в виде фосфатов и фосфорилированных соединений. Чистый фосфор является высокотоксичным веществом. Фосфаты входят в состав молекул аденозинтрифосфата, циклического аденозинмонофосфата, нуклеиновых кислот и фосфолипидов клеточных мембран. Около тринадцати процентов фосфора локализовано внутри клеток, где он необходим для расщепления глюкозы в ходе гликолиза, активации ферментов и транспортных белков путем фосфорилирования. Кроме того, фосфаты функционируют как важнейшие буферные системы, поддерживающие кислотно-основное равновесие. При физиологическом значении водородного показателя дигидрофосфат и гидрофосфат находятся в соотношении один к четырем.
Механизмы клеточного транспорта
Сохранение низкой концентрации кальция и фосфора внутри клетки является приоритетным условием для ее выживания. Клетки активно удаляют избыток кальция против электрохимического градиента. Основным механизмом выступает натрий-кальциевый обменник, который использует энергию перемещения трех ионов натрия внутрь клетки для выведения одного иона кальция. Функционируют также кальциевые аденозинтрифосфатазы, обеспечивающие транспорт ионов наружу или внутрь везикул. Поступление фосфата в клетки эпителия осуществляется с помощью сопряженных с натрием транспортных белков, расположенных в апикальной мембране, таких как транспортеры второго типа. Фосфат может обмениваться на гидроксид-ионы или гидрокарбонат.
Всасывание кальция и фосфора в кишечнике ограничено и составляет около десяти процентов от поступающего объема. Поглощение фосфата и кальция стимулируется инсулином, эстрогенами, пролактином и соматотропином. Препятствуют абсорбции кальция процессы комплексообразования с оксалатами и жирными кислотами. Выведение этих элементов осуществляется почками, которые строго контролируют баланс, увеличивая или уменьшая экскрецию в зависимости от потребностей организма.
Гормональная регуляция обмена кальция и фосфора
Главным регулятором концентрации кальция является паратгормон, представляющий собой пептид из восьмидесяти четырех аминокислот, секретируемый паращитовидными железами. Снижение уровня кальция в межклеточном пространстве, избыток фосфата, воздействие адреналина и недостаток магния стимулируют выброс паратгормона. Повышение концентрации кальция подавляет его секрецию через специфические кальциевые рецепторы на плазматической мембране. Действие паратгормона направлено на повышение уровня кальция в крови путем мобилизации его из костной ткани и усиления реабсорбции в почках. Поскольку выход кальция из костей сопровождается высвобождением фосфата, паратгормон тормозит реабсорбцию фосфата в почках, чтобы предотвратить образование нерастворимого фосфата кальция в кровеносном русле. Также паратгормон тормозит реабсорбцию угольной кислоты в проксимальных канальцах почек путем ингибирования натрий-протонных обменников, что предотвращает алкалоз и снижает реабсорбцию натрия.
Кальцитриол, биологически активная форма витамина D3, синтезируется в почках под влиянием паратгормона и кальцитонина в ответ на недостаток кальция и фосфора. Предшественник гормона поступает с пищей или образуется в коже под воздействием ультрафиолетового излучения. Кальцитриол обеспечивает долгосрочную нормализацию уровня кальция, увеличивая его всасывание в кишечнике и реабсорбцию в почках. Гормон способствует минерализации костей, вызывает активное размножение эритроцитов, улучшает активность макрофагов, поддерживает иммунную защиту, но при этом подавляет пролиферацию кератиноцитов и Т-лимфоцитов. Недостаток кальцитриола приводит к рахиту у детей, остеомаляции у взрослых и может вызывать анемию. Избыток гормона ведет к патологическому обызвествлению сосудов и повреждению почек.
Кальцитонин, вырабатываемый щитовидной железой, выступает антагонистом паратгормона при гиперкальциемии. Он переводит избыток кальция в костную ткань, ингибирует реабсорбцию кальция и фосфора в почках и стимулирует синтез кальцитриола, что в свою очередь увеличивает кишечную абсорбцию фосфата кальция. Считается, что влияние кальцитонина на общий гомеостаз менее выражено по сравнению с паратгормоном и кальцитриолом.
Существуют дополнительные регуляторные факторы. В почках синтезируется станниокальцин, активирующий реабсорбцию фосфата в проксимальных извитых канальцах. При гипофосфатемии выделяются фосфотонины, подавляющие реабсорбцию фосфата и синтез кальцитриола. Гормон клото подавляет реабсорбцию фосфата, увеличивая его выведение с мочой, и стимулирует реабсорбцию кальция; недостаток этого фактора ассоциируется с ускоренным старением.
Физиология костной ткани
Минеральная основа костной ткани представлена щелочными солями фосфата кальция, преимущественно гидроксиапатитом, а также брушитом, октафосфатом кальция и карбонатом кальция. Формирование кости требует достаточно высоких концентраций кальция и фосфата в крови и низкой кислотности среды, поскольку в кислой среде соли фосфата кальция растворяются. Остеопороз характеризуется потерей костной массы и повышенным риском переломов, что часто наблюдается в пожилом возрасте.
Паратгормон и кальцитриол стимулируют резорбцию костной ткани, активируя остеокласты для высвобождения ионов в кровь. Однако кальцитриол одновременно стимулирует синтез коллагена и в конечном счете может способствовать минерализации за счет повышения концентрации кальция и фосфата. Кальцитонин однозначно тормозит резорбцию, сокращая число остеокластов. Формирование костной ткани стимулируется эстрогенами, соматотропином, инсулиноподобными факторами роста, белками костного морфогенеза. Снижение уровня эстрогенов в период менопаузы является ведущей причиной развития остеопороза. Интенсивность метаболизма в костной ткани увеличивается под действием гормонов щитовидной железы и глюкокортикостероидов, избыток которых приводит к чрезмерной активности остеокластов и разрушению кости. На клеточном уровне остеобласты синтезируют лиганды рецепторов, активирующие остеокласты, в то время как остеопротегерин ингибирует этот процесс.
Метаболизм и функции магния
Магний является важнейшим внутриклеточным катионом, внутриклеточная концентрация которого в десять раз превышает внеклеточную. В клетку магний может поступать пассивно по градиенту электрического потенциала, однако для его выведения требуются затраты энергии посредством магниевых аденозинтрифосфатаз. Внутри клеток магний находится преимущественно в связанном состоянии. Потребление магния клетками увеличивается при внутриклеточном алкалозе, который может индуцироваться инсулином и гормонами щитовидной железы через активацию натрий-протонных обменников.
Ежедневное поступление магния с пищей составляет около трех граммов, из которых в кишечнике усваивается примерно тридцать процентов. Всасывание улучшается под действием кальцитриола, паратгормона и соматотропина, а ухудшается альдостероном, кальцитонином, избытком кальция, фосфатов, оксалатов и жирных кислот. Выведение магния осуществляется почками и зависит от процессов реабсорбции в петле Генле, которая ингибируется высокими концентрациями самого магния, кальция, гипокалиемией и петлевыми диуретиками. Реабсорбция магния стимулируется паратгормоном, глюкагоном и кальцитонином.
На клеточном и тканевом уровнях магний выступает функциональным антагонистом кальция. Он снижает нервно-мышечную возбудимость, подавляет высвобождение нейромедиаторов, включая адреналин, тем самым ослабляя стрессовые реакции. Магний ингибирует активность множества ферментов, в том числе аденилатциклаз и фосфодиэстераз, блокирует ионные насосы и кальциевые каналы. Это приводит к расслаблению гладкой и поперечно-полосатой мускулатуры и снижению частоты сердечных сокращений. Кроме того, магний способствует накоплению калия внутри клеток.
Патофизиологические аспекты
Нарушения баланса рассматриваемых макроэлементов приводят к тяжелым функциональным расстройствам. При избыточно высоких концентрациях кальция в крови активируются рецепторы в петле Генле, подавляя реабсорбцию кальция, магния и натрия, что сопровождается падением концентрационной способности почек. Одновременно в желудке усиливается секреция ионов водорода для предотвращения осаждения щелочного фосфата кальция, что может спровоцировать образование пептической язвы.
Гипомагниемия может возникать вследствие недостатка магния в рационе, нарушений кишечного всасывания, потерь через почки при избытке альдостерона или применении диуретиков, а также при сахарном диабете, лактации и обширных ожогах кожи. При воспалении поджелудочной железы высвобождаются ферменты, расщепляющие жировую ткань; образующиеся жирные кислоты связывают магний, резко снижая его концентрацию в плазме. Нехватка магния приводит к потере клетками калия, активации кальциевых каналов, развитию мышечных судорог и нарушениям сердечного ритма, включая тахикардию.
Гипермагниемия, возникающая при избыточном поступлении или почечной недостаточности, вызывает чрезмерное расслабление всей мускулатуры, в том числе гладкой мускулатуры кишечника, что нарушает процессы пищеварения. Избыток магния также стимулирует выброс паратгормона, что в свою очередь может привести к развитию гиперкальциемии.