Транспорт дыхательных газов
Транспорт дыхательных газов
Общие физические закономерности газообмена
Транспорт дыхательных газов в крови подчиняется строгим физическим и химическим закономерностям. Важнейшим параметром, определяющим концентрацию растворенного в жидкости газа, является его парциальное давление. Коэффициент растворимости представляет собой физическую меру растворимости газа, определяемую как объем газа в кубических миллиметрах при стандартных условиях (ноль градусов Цельсия и 760 миллиметров ртутного столба) на объем жидкости при атмосферном давлении. Данный коэффициент зависит от природы самого газа, характеристик растворителя и температуры. Для кислорода коэффициент растворимости в водных растворах при указанных условиях составляет 0,024 миллилитра на миллилитр. При артериальном парциальном давлении кислорода в 95 миллиметров ртутного столба в одном миллилитре крови физически растворяется примерно 0,003 миллилитра кислорода, что в клинической практике выражается как 0,3 процента.
Коэффициент растворимости углекислого газа при стандартных условиях равен 0,57, что делает его в 24 раза более растворимым в водной среде по сравнению с кислородом. Даже при относительно низком венозном парциальном давлении углекислого газа, составляющем около 40 миллиметров ртутного столба, доля физически растворенного газа достигает 3 процентов. Несмотря на более высокую растворимость углекислоты, физического растворения недостаточно для обеспечения метаболических потребностей организма. В состоянии покоя человек потребляет около 300 миллилитров кислорода в минуту. При стандартном минутном объеме кровообращения в 5 литров физически растворенный кислород обеспечил бы доставку лишь 15 миллилитров газа в минуту. Это обуславливает необходимость существования специализированных химических механизмов связывания газов: кислород транспортируется преимущественно в комплексе с гемоглобином, а углекислый газ преобразуется в ион бикарбоната.
Процесс газообмена базируется на физической диффузии, описываемой законом Фика. Поток диффузии прямо пропорционален градиенту парциального давления и площади поверхности, доступной для газообмена, и обратно пропорционален толщине диффузионного барьера. Поскольку размер молекулы кислорода меньше размера молекулы углекислого газа, коэффициент диффузии для кислорода физически выше. Однако произведение коэффициента диффузии и коэффициента растворимости, известное как константа диффузии Крога, для углекислого газа оказывается в 20 раз выше, чем для кислорода, именно за счет его исключительной растворимости. В легочной ткани газообмен протекает практически неограниченно, однако всегда сохраняется незначительная альвеолярно-артериальная разница по кислороду. Этот феномен объясняется негомогенностью вентиляционно-перфузионных отношений в легких: кровоснабжение и вентиляция на разных участках легочной ткани неодинаковы.
В воздухе также присутствует азот, который поступает в дыхательные пути и диффундирует в кровь. В организме азот метаболически нейтрален. При нормальном атмосферном давлении в одном литре крови растворено около 9 миллилитров азота. При резком понижении внешнего давления, например, при быстром подъеме водолазов, растворенный азот переходит в газообразное состояние с образованием пузырьков, что приводит к развитию декомпрессионной болезни и газовой эмболии.
Структура и функции гемоглобина
Гемоглобин выступает главным переносчиком кислорода, осуществляя процесс оксигенации в легких и дезоксигенации в периферических капиллярах. Дополнительно этот белок выполняет функцию важнейшей буферной системы крови и принимает участие в транспорте углекислого газа. Молекула гемоглобина представляет собой сферический тетрамерный протеин, состоящий из четырех функционально взаимосвязанных субъединиц. Каждая субъединица включает полипептидную цепь, называемую глобином, и простетическую группу — гем. Гем состоит из четырех пиррольных колец, соединенных метиленовыми мостиками в структуру протопорфирина. В центре протопорфиринового кольца атомы азота образуют координационный комплекс с двухвалентным атомом железа. Именно сопряженные двойные связи протопорфирина придают крови характерный красный цвет.
В процессе оксигенации молекула кислорода присоединяется к атому железа. Важнейшей особенностью этой реакции является то, что железо не подвергается истинному окислению и остается двухвалентным. Присоединение кислорода вызывает конформационные изменения в молекуле: атом железа, образующий ковалентные связи с гистидинами глобиновых цепей, провоцирует структурные перестройки во всей белковой молекуле, перестраивая ее функциональное состояние.
Существуют различные формы гемоглобина, отличающиеся строением глобиновых цепей. Гемоглобин взрослого человека, обозначаемый как HbA, состоит из двух альфа-цепей по 141 аминокислоте и двух бета-цепей по 146 аминокислот. В период внутриутробного развития доминирует фетальный гемоглобин HbF, содержащий две альфа-цепи и две гамма-цепи. Фетальная форма обладает повышенным сродством к кислороду, что критически важно для эффективного газообмена через плаценту. К возрасту полутора лет доля HbF снижается до уровня около 1 процента, и синтез переключается на взрослую форму.
В клинической практике важное значение имеет гликированный гемоглобин HbA1c. При повышенной концентрации глюкозы в крови, характерной для сахарного диабета, она неферментативно присоединяется к остатку концевого валина в бета-цепи гемоглобина с формированием оснований Шиффа. Гликирование ухудшает транспортные свойства белка, а уровень HbA1c служит надежным диагностическим маркером хронической гипергликемии, в отличие от ситуативного повышения уровня сахара, вызываемого активацией симпатической нервной системы.
Патологические изменения структуры или синтеза гемоглобина приводят к развитию тяжелых заболеваний. Генетические мутации могут вызывать замену отдельных аминокислот. Например, замена глутамата на валин в бета-цепи приводит к серповидноклеточной анемии. Количественные нарушения, при которых нарушается синтез альфа- или бета-цепей при их нормальной аминокислотной последовательности, классифицируются как талассемии.
Физиология транспорта кислорода
Ключевым параметром, характеризующим транспортную функцию крови, является кислородная емкость — максимальное количество кислорода, которое может быть связано гемоглобином в определенном объеме крови. Одна молекула гемоглобина способна присоединить до четырех молекул кислорода. Теоретически один грамм гемоглобина может связать 1,39 миллилитра кислорода. Однако на практике часть гемоглобина всегда находится в формах, не способных переносить кислород, таких как метгемоглобин или карбоксигемоглобин. Поэтому в расчетах используется число Хюфнера, согласно которому один грамм функционального гемоглобина связывает 1,34 миллилитра кислорода. При нормальной концентрации гемоглобина около 150 граммов на литр, кислородная емкость крови составляет примерно 201 миллилитр кислорода на литр. Транспорт кислорода в связанном с гемоглобином виде в 70 раз превышает объем его физического растворения.
Насыщение артериальной крови кислородом в норме составляет около 98 процентов, тогда как венозная кровь насыщена на 75 процентов. Это означает, что при прохождении через системные капилляры ткани экстрагируют лишь около 25 процентов от общего объема кислорода, находящегося в артериальной крови. Этот показатель может значительно возрастать в работающих мышцах при тяжелой физической нагрузке, когда потребность тканей в кислороде резко увеличивается.
Связывание кислорода с гемоглобином описывается сигмовидной кривой диссоциации оксигемоглобина. S-образная форма кривой обусловлена кооперативным эффектом: присоединение первой молекулы кислорода к тетрамеру гемоглобина разрывает нековалентные связи между субъединицами и облегчает присоединение каждой последующей молекулы. Дезоксигемоглобин имеет напряженную четвертичную структуру (Т-структуру), стабилизированную восемью электростатическими связями между полярными группами альфа- и бета-субъединиц. Присоединение кислорода сопровождается разрывом этих связей, молекула расслабляется, переходя в R-структуру. Последовательность присоединения молекул кислорода обычно идет по схеме: альфа-один, альфа-два, бета-один, бета-два.
Мерой аффинности, то есть сродства гемоглобина к кислороду, служит показатель P50 — парциальное давление кислорода, при котором гемоглобин насыщен на 50 процентов. У взрослого человека в стандартных условиях P50 составляет около 27 миллиметров ртутного столба. Смещение кривой диссоциации влево означает увеличение аффинности: гемоглобин легче связывает кислород в легких, но хуже отдает его в тканях. Смещение кривой вправо свидетельствует о снижении аффинности: поглощение кислорода в легких может незначительно затрудняться, но отдача кислорода тканям существенно облегчается.
На аффинность гемоглобина к кислороду влияет ряд факторов. Важнейшим регулятором является 2,3-дифосфоглицерат — метаболит, присутствующий в эритроцитах в высоких концентрациях. Он связывается с бета-цепями дезоксигемоглобина, стабилизирует Т-структуру и снижает сродство к кислороду, способствуя его отдаче. Уровень 2,3-дифосфоглицерата возрастает при адаптации к условиям высокогорья (алкалоз) и снижается при ацидозе.
Эффект Бора описывает зависимость связывания кислорода от уровня кислотности и парциального давления углекислого газа. В работающей мускулатуре локально повышается концентрация молочной кислоты и углекислого газа. Ионы водорода преимущественно связываются с дезоксигемоглобином (в частности, с гистидином в 146 позиции бета-цепи), стабилизируя Т-структуру и резко снижая сродство гемоглобина к кислороду. Это обеспечивает мощный сброс кислорода именно в тех тканях, которые в нем наиболее нуждаются. Температура также оказывает обратное влияние на аффинность: локальное повышение температуры в работающих мышцах или системное повышение при лихорадке смещает кривую вправо, улучшая снабжение тканей кислородом. Напротив, гипотермия и обморожения вызывают смещение кривой влево, затрудняя отдачу кислорода и провоцируя тканевую гипоксию.
Критическим состоянием является отравление угарным газом (оксидом углерода). Угарный газ связывается с атомом железа в геме в 250 раз сильнее, чем кислород, образуя карбоксигемоглобин, имеющий характерный ярко-красный цвет. Даже у здоровых людей около 1 процента гемоглобина связано с эндогенным угарным газом, а у курильщиков этот показатель может достигать 15 процентов. Присоединение угарного газа не только блокирует места связывания для кислорода, но и переводит всю молекулу в R-структуру, из-за чего кривая диссоциации для оставшихся свободных участков резко смещается влево. Гемоглобин теряет способность отдавать кислород тканям, что вызывает тяжелейшую гипоксию, кому и респираторный паралич. Если заблокировано более 40 процентов гемоглобина, состояние становится угрожающим для жизни и требует терапии кислородом под высоким давлением.
Другим патологическим состоянием является накопление метгемоглобина. В норме доля окисленного гемоглобина составляет менее 1 процента. При недостаточности фермента метгемоглобинредуктазы или при отравлениях специфическими ядами двухвалентное железо окисляется до трехвалентного. Метгемоглобин утрачивает способность связывать и переносить кислород.
Транспорт углекислого газа
Углекислый газ непрерывно образуется в клетках в результате процессов биологического окисления углеродсодержащих субстратов. Поскольку парциальное давление углекислого газа в клетках превышает таковое в артериальной крови (40 миллиметров ртутного столба), газ легко диффундирует по градиенту давления. В венозной части капилляров парциальное давление углекислоты достигает значений от 40 до 60 миллиметров ртутного столба, а в смешанной венозной крови в правом предсердии составляет около 46 миллиметров ртутного столба. Венозная кровь транспортирует примерно 530 миллилитров углекислого газа на литр, тогда как артериальная кровь содержит около 480 миллилитров на литр.
Углекислый газ транспортируется в крови в трех основных формах. Первая и самая значительная форма — ион бикарбоната, на долю которого приходится около 85 процентов транспортируемого газа. В плазме крови реакция гидратации углекислого газа протекает крайне медленно. Основной объем молекул диффундирует внутрь эритроцитов, где фермент карбоангидраза мгновенно катализирует образование угольной кислоты. Угольная кислота быстро диссоциирует на ион бикарбоната и протон (ион водорода). Накопленный бикарбонат диффундирует обратно в плазму крови. Для поддержания электронейтральности эритроцита этот выход компенсируется поступлением внутрь клетки ионов хлора (хлоридный сдвиг). Избыток образовавшихся протонов поглощается гемоглобином, который выступает в роли мощной буферной системы. Благодаря этому значение pH внутри эритроцита остается стабильным на уровне около 7,2.
Вторая форма транспорта — карбаминогемоглобин, составляющий от 5 до 10 процентов переносимого углекислого газа. В этом случае молекулы газа ковалентно связываются непосредственно со свободными аминогруппами белковых цепей гемоглобина с образованием карбаматов. Третья форма — физически растворенный углекислый газ в плазме крови, доля которого составляет около 5 процентов.
Транспорт углекислого газа тесно сопряжен с кислородным статусом крови, что описывается эффектом Холдейна. Дезоксигемоглобин обладает значительно лучшими буферными свойствами, чем оксигемоглобин, поскольку в ненапряженной конформации уменьшается доля диссоциированных имидазольных колец в гистидинах. Следовательно, отдав кислород тканям, дезоксигемоглобин способен эффективнее связывать протоны и углекислый газ. Кривая связывания углекислого газа имеет не сигмовидную, а параболическую форму (гиперболический рост) и не имеет выраженного плато насыщения в физиологическом диапазоне. При одинаковом парциальном давлении дезоксигенированная кровь всегда поглощает больше углекислоты, так как равновесие реакции смещается в сторону образования бикарбоната и карбаматов.
При прохождении смешанной венозной крови через систему легочных капилляров все описанные химические реакции протекают в обратном направлении. Градиент парциального давления способствует диффузии углекислого газа из крови (46 миллиметров ртутного столба) в альвеолярное пространство (40 миллиметров ртутного столба). Бикарбонат из плазмы возвращается в эритроциты, где соединяется с протонами, высвобождаемыми гемоглобином в процессе оксигенации. Образованная угольная кислота под действием карбоангидразы распадается на воду и углекислый газ. Одновременно происходит высвобождение углекислого газа из карбаминогемоглобина, так как присоединение кислорода заставляет гемоглобин отдавать углекислоту. В норме парциальное давление газа в крови успевает полностью уравняться с альвеолярным, однако при патологиях легких этот процесс может быть нарушен.