Патологическая физиология лейкоцитов
Общие сведения и этиология нарушений
Патологическая физиология лейкоцитов изучает механизмы качественных и количественных изменений клеток белой крови, а также расстройства процессов их образования (лейкопоэза). По происхождению нарушения делятся на первичные, связанные с непосредственным поражением клеток лейкоцитарного ряда в кроветворной ткани, и вторичные (реактивные), возникающие как ответ на иные патологические процессы в организме. Учитывая основную иммунную функцию лейкоцитов, ведущим звеном в патогенезе реактивных изменений выступают иммунологические и аллергические реакции.
Факторы, вызывающие изменения в системе лейкоцитов, классифицируются на экзогенные и эндогенные. К биологическим факторам относятся бактерии, вирусы, простейшие и грибы. Физические факторы представлены ионизирующим и ультрафиолетовым излучением. Химические факторы включают воздействие промышленных ядов (в частности, бензола), тяжелых металлов, а также побочные эффекты лекарственных средств (цитостатиков, иммунодепрессантов). К эндогенным причинам относят генетические мутации, аутоиммунные процессы, действие внутренних токсинов при почечной недостаточности или некрозе тканей, а также злокачественные новообразования и их метастазы.
Нарушения лейкопоэза
Лейкопоэз может подвергаться усилению, угнетению, либо качественному извращению с продукцией патологически измененных клеток.
Усиление лейкопоэза может носить реактивный или опухолевый характер. Реактивное усиление обусловлено повышением выработки гуморальных стимуляторов кроветворения или ослаблением действия их ингибиторов. В костном мозге происходит активная пролиферация клеток-предшественников миело- и лимфопоэза с ускорением их дифференцировки. Опухолевое усиление возникает вследствие воздействия онкогенных факторов, вызывающих злокачественную трансформацию гемопоэтических клеток с приобретением ими способности к автономной, неконтролируемой пролиферации.
Угнетение лейкопоэза развивается при дефиците пластических факторов (белков, витамина В12, фолиевой кислоты), под влиянием ионизирующего излучения или цитостатической терапии. Также оно наблюдается при метастазировании опухолей в костный мозг, когда опухолевые инфильтраты физически вытесняют нормальные кроветворные ростки, либо при аутоиммунном разрушении клеток-предшественников.
Нарушения созревания лейкоцитов часто имеют генетическую природу или возникают при лейкозах. К наследственным дефектам относится пельгеровская аномалия, при которой созревшие нейтрофилы сохраняют несегментированное (круглое) или двусегментное ядро. Генетический дефицит миелопероксидазы и НАДФ-оксидазы в нейтрофилах ведет к нарушению кислородзависимых механизмов киллинга, что проявляется незавершенным фагоцитозом и персистенцией бактерий внутри фагоцитов. Аутосомно-рецессивный синдром Чедиака-Хигаси характеризуется неспособностью фагосом сливаться с лизосомами и блокадой хемотаксиса из-за дефекта полимеризации микротрубочек цитоскелета.
Количественные изменения: лейкоцитоз и лейкопения
Количественные сдвиги проявляются в виде лейкоцитоза (увеличение числа лейкоцитов свыше 9 Г/л) или лейкопении (снижение ниже 4 Г/л). Оба состояния могут быть истинными или ложными (перераспределительными). Ложные изменения обусловлены мобилизацией клеток из пристеночного пула сосудов в циркулирующий (или наоборот), либо изменениями объема плазмы (сгущением крови при дегидратации).
Нейтрофильный лейкоцитоз (нейтрофилез) характерен для острых бактериальных инфекций (стрептококковых, стафилококковых), а также для состояний, сопровождающихся некрозом тканей (инфаркт миокарда, распад опухоли). Физиологический перераспределительный нейтрофилез возникает при физическом перенапряжении, стрессе, болевом синдроме, беременности и обильном приеме пищи. Эозинофильный лейкоцитоз специфичен для аллергических реакций (бронхиальная астма), паразитарных инвазий (гельминтозы, лямблиоз) и аутоиммунных патологий. Базофильный лейкоцитоз сопутствует анафилаксии, хроническому миелолейкозу и коллагенозам. Лимфоцитарный и моноцитарный лейкоцитозы развиваются при вирусных инфекциях (мононуклеоз, гепатиты), специфических внутриклеточных бактериальных инвазиях (туберкулез, коклюш, бруцеллез), а также при диффузных заболеваниях соединительной ткани.
Лейкопения (в частности, нейтропения) возникает при вирусных инфекциях (грипп, корь, ВИЧ), воздействии радиации, приеме сульфаниламидов, барбитуратов и цитостатиков. Тяжелая алиментарная недостаточность, анафилактический шок и гиперспленизм также ведут к лейкопении. Эозинопения часто является следствием гиперпродукции глюкокортикоидов при сильном стрессе. Главным клиническим следствием лейкопении является критическое падение противомикробной резистентности и склонность к тяжелым рецидивирующим инфекциям.
Агранулоцитоз и алейкия
Агранулоцитоз представляет собой тяжелую форму лейкопении с критическим снижением или полным отсутствием нейтрофильных гранулоцитов в крови. По механизму развития выделяют миелотоксический и иммунный агранулоцитоз. Миелотоксический агранулоцитоз возникает при прямом повреждении костного мозга радиацией, бензолом или цитостатиками. Происходит гибель делящихся клеток-предшественников и нарушение синтеза ДНК. Иммунный (гаптеновый или аутоиммунный) агранулоцитоз обусловлен выработкой антилейкоцитарных антител к собственным антигенам нейтрофилов, часто индуцируемой приемом медикаментов (амидопирин). Существуют также наследственные формы (синдром Костманна), характеризующиеся генетическим блоком миелопоэза.
Алиментарно-токсическая алейкия — жизнеугрожающее состояние полного подавления миелопоэза и лимфопоэза. Исторически патология возникала при употреблении в пищу перезимовавших под снегом злаков, зараженных грибами рода Fusarium. Токсин спорофузарин вызывает тотальный некроз костного мозга. В результате исчезновения лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов развиваются некротические поражения слизистых оболочек рта и кишечника, тяжелый сепсис, геморрагический синдром и энцефалопатия, неизбежно приводящие к летальному исходу.
Качественные изменения и ядерные сдвиги
Дегенеративные изменения лейкоцитов включают патологическую зернистость цитоплазмы, вакуолизацию, гиперсегментацию или гипосегментацию ядер, а также признаки цитолиза. Такие изменения манифестируют при тяжелых интоксикациях, гнойно-септических процессах, пневмонии и дистрофии печени.
Клинически значимым показателем является ядерный сдвиг нейтрофильных гранулоцитов, оцениваемый по лейкоцитарной формуле. Для объективизации используют индекс ядерного сдвига — отношение суммы незрелых форм (палочкоядерных, метамиелоцитов, миелоцитов) к количеству зрелых сегментоядерных нейтрофилов. Сдвиг влево (индекс > 0,1) означает увеличение доли незрелых клеток. Он бывает регенеративным (умеренный лейкоцитоз с увеличением палочкоядерных и метамиелоцитов при гнойных инфекциях), гиперрегенеративным (при миелолейкозе, когда в кровь выходят миелобласты) и дегенеративным (на фоне снижения общего числа лейкоцитов появляются незрелые клетки с признаками дегенерации). Сдвиг вправо (индекс < 0,05) характеризуется преобладанием старых, гиперсегментированных нейтрофилов на фоне лейкопении и исчезновения молодых форм. Это свидетельствует о глубоком угнетении лейкопоэза (лучевая болезнь, В12-дефицитная анемия).
Лейкемоидные реакции
Лейкемоидные реакции — это реактивные (неопухолевые) изменения в крови и органах кроветворения, клинико-гематологически напоминающие лейкоз. Ключевое отличие от лейкоза заключается в отсутствии опухолевой трансформации (процесс носит поликлональный характер), отсутствии специфических хромосомных аномалий в бластных клетках и обратимости изменений после устранения этиологического фактора.
Выделяют лейкемоидные реакции миелоидного типа (псевдобластные, промиелоцитарные) и лимфоцитарного типа. Лимфоцитарные реакции часто провоцируются вирусами Эпштейна-Барр, цитомегаловирусом, Коксаки и вирусом кори. Миелоидные реакции сопровождают сепсис, шоковые состояния и тяжелые интоксикации. Уровень лейкоцитов может достигать 50–200 Г/л, сопровождаясь резким сдвигом формулы, однако после купирования основного заболевания картина крови нормализуется.
Гемобластозы: лейкозы и лимфомы
Гемобластозы — это клональные злокачественные опухоли кроветворной ткани. Опухоли с первичным поражением костного мозга классифицируются как лейкозы, а опухоли, возникающие из внекостномозговых лимфоидных структур (лимфоузлов, селезенки), — как лимфомы.
Острые лейкозы формируются из бластных клеток (I-IV классов гемопоэза), полностью утративших способность к дифференцировке и созреванию. Хронические лейкозы развиваются из созревающих и зрелых клеток (V-VI классов). Этиологическими факторами выступают ионизирующее излучение, вирусы (Т-лимфотропный вирус человека), химические канцерогены (бензол) и генетические мутации.
Патогенез лейкоза включает две стадии. Моноклоновая стадия характеризуется пролиферацией единственного мутантного клона. Опухолевые клетки на этом этапе еще сохраняют некоторое морфологическое сходство с исходными, а системные клинические проявления минимальны. Поликлоновая стадия знаменует злокачественную прогрессию. Вследствие генетической нестабильности возникают вторичные мутации, формируется множество новых субклонов. Клетки окончательно теряют дифференцировку, приобретают выраженный атипизм и автономию. Срабатывает механизм опухолевой прогрессии: медикаментозная терапия уничтожает слабые клоны, но способствует отбору и выживанию наиболее агрессивных, резистентных к лечению опухолевых клеток. Опухоль утрачивает способность к апоптозу (часто за счет инактивации гена p53).
Клинические проявления и осложнения лейкозов
Патогенез системных осложнений при лейкозе обусловлен метастазированием опухолевых клеток с током крови и вытеснением нормальной кроветворной паренхимы костного мозга. Анемический и геморрагический синдромы развиваются из-за тотального подавления эритропоэза и мегакариоцитопоэза. Дефицит тромбоцитов ведет к микроциркуляторным кровоизлияниям, желудочно-кишечным кровотечениям и развитию синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома), что часто становится непосредственной причиной смерти. Синдром иммунологической недостаточности возникает вследствие замещения функционально активных лейкоцитов дефектными опухолевыми бластами. Развиваются рецидивирующие тяжелые бактериальные и грибковые инфекции, некротические стоматиты и ангины. Синдром внекостномозговых поражений связан с инфильтрацией лейкозными клетками внутренних органов. Наблюдается выраженная гепатоспленомегалия, увеличение лимфатических узлов, поражение почек, сердца и центральной нервной системы (нейролейкоз). Массивный распад клеток сопровождается выраженной интоксикацией и кахексией.
См. также
Патологическая физиология Гематология Кроветворение Иммунитет Онкология