Нарушения жирового обмена
Общие сведения
Нарушения жирового (липидного) обмена объединяют обширную группу патологических состояний, связанных с расстройствами процессов переваривания, всасывания, транспортировки, выделения липидов, а также с их избыточным накоплением в тканях организма (ожирение) или патологическим дефицитом (кахексия). Метаболизм липидов является важнейшим компонентом энергетического и пластического обмена, а его нарушения неизбежно ведут к системным сдвигам, включая развитие атеросклероза, сахарного диабета, жировой дистрофии органов и тяжелых генетических энзимопатий.
Патология всасывания и выделения липидов
Обязательным физиологическим условием для полноценного всасывания жиров в желудочно-кишечном тракте является их предварительное эмульгирование. Этот процесс осуществляется преимущественно желчью, при определенном физиологическом соотношении желчных кислот и моноглицеридов. После эмульгирования липиды подвергаются гидролизу под воздействием комплекса ферментов — лингвальной, желудочной и панкреатической липаз.
Нарушение всасывания жиров возникает при дефиците панкреатической липазы (на фоне панкреатита, панкреонекроза или склероза поджелудочной железы), а также в случаях, когда липаза не активируется из-за патологий печени, желчного пузыря и желчевыводящих протоков (дефицит желчи). Клиническим маркером нарушения кишечного усвоения липидов является стеаторея — выделение нерасщепленного жира с каловыми массами. Патологическое состояние, при котором нарушается всасывание жиров, по своим последствиям приравнивается к алиментарному жировому голоданию.
Кроме того, абсорбция жирных кислот может угнетаться в результате применения некоторых антибиотиков (хлортетрациклин, неомицин), подавляющих липолиз. Избыточное присутствие в пище ионов кальция и магния приводит к образованию нерастворимых в воде солей жирных кислот (мыл), которые выводятся через кишечник, не усваиваясь организмом. Всасывание жиров также тормозится при инфекционных или токсических поражениях эпителия тонкой кишки и при авитаминозах (дефицит витаминов А и группы В).
В нормальных условиях организмом усваивается до 95% поступивших с пищей жиров, а 5% выводится через кишечник и сальные железы. Однако при употреблении экстремально больших объемов жирной пищи, при синдроме размозжения тканей (травматическом повреждении больших участков жировой ткани и костного мозга) или при липоидном нефрозе может наблюдаться липурия — появление капель жира в моче.
Нарушения транспорта липидов
Транспортировка липидов в кровеносном русле осуществляется посредством специализированных белково-липидных комплексов — хиломикронов и липопротеинов. Хиломикроны частично задерживаются в капиллярном русле легких, что физиологически необходимо для синтеза легочного сурфактанта. При патологиях легких, сопровождающихся ограничением их функции (эмфизема, пневмоторакс), липиды могут избыточно накапливаться в легочной ткани. Расщепление хиломикронов происходит непосредственно в крови при участии липопротеинлипазы, которая синтезируется в эндотелии сосудов жировой ткани, легких, сердца, миокарда, печени и молочных желез.
Показателем нарушения липидного транспорта является гиперлипемия — патологическое повышение концентрации жиров в крови (нормальный уровень составляет от 3,5 до 8 г/л). Транзиторная (алиментарная) гиперлипемия возникает после приема жирной пищи. Стойкая гиперлипемия натощак свидетельствует о патологии. В клинической практике используется классификация Всемирной организации здравоохранения, выделяющая пять классов наследственных гиперлипопротеинемий. Эти нарушения напрямую коррелируют с риском развития атеросклероза, зависящим от концентрации липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Существуют также генетические гиполипопротеинемии (например, гипобеталипопротеинемия), при которых низкий уровень атерогенных липидов выступает фактором, защищающим от развития атеросклероза.
Жировая инфильтрация, дистрофия и кетогенез
В физиологических условиях жир депонируется исключительно внутри специализированных клеток — адипоцитов. В случае патологического накопления липидов вне клеток жировой ткани развивается жировая инфильтрация. Если этот процесс приводит к нарушению структуры цитоплазмы пораженных клеток, диагностируется жировая дистрофия.
Жировая инфильтрация печени является частой патологией, возникающей при любом сбое, дезинтегрирующем обмен и синтез липидов в гепатоцитах (усиленный липогенез, замедление бета-окисления жирных кислот, повышенный распад жировой ткани). К инфильтрации приводит отравление гепатотропными ядами (фосфор, мышьяк, хлороформ), вирусные инфекции и авитаминозы. Продукция липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) в печени требует синхронного синтеза белков и липидов. Дефицит пищевого белка нарушает синтез апопротеинов, что ведет к аккумуляции триглицеридов в печени.
Важнейшую роль играют липотропные факторы. При дефиците в рационе холина, метионина и других липотропных веществ развивается алипотропная жировая инфильтрация. Также она возникает при дефиците эндогенного липокаина — фактора, образующегося в эпителии мелких протоков поджелудочной железы. Липокаин активирует образование фосфолипидов в печени и стимулирует окисление жирных кислот, предотвращая жировое перерождение печени (часто встречающееся у больных сахарным диабетом).
Нарушение промежуточного липидного обмена сопровождается избыточным кетогенезом. Если глюкоза не может быть использована клетками в качестве источника энергии (тяжелый сахарный диабет, длительное голодание, безуглеводные диеты), организм переходит на бета-окисление жирных кислот. В результате массивно синтезируются кетоновые тела, что приводит к развитию патологического кетоацидоза, угрожающего развитием метаболической комы и смертью. Транзиторный (непатологический) кетоацидоз может наблюдаться при интенсивной физической работе, эмоциональном напряжении или на поздних сроках беременности.
Нейрогуморальная регуляция и пищевое поведение
Метаболизм липидов строго регулируется нервной (симпатической и парасимпатической) и эндокринной системами. Катаболические процессы (липолиз) стимулируются тироксином, катехоламинами (адреналин) и глюкокортикоидами. Глюкокортикоиды усиливают мобилизацию жира из депо, однако они одновременно вызывают гипергликемию, что стимулирует вторичный мощный выброс инсулина. Инсулин является главным анаболическим гормоном: он активирует липогенез в адипоцитах, тормозит липолиз и способствует трансформации глюкозы в триглицериды. Таким образом, длительный избыток глюкокортикоидов (например, при болезни Иценко-Кушинга или фармакологическом лечении) парадоксальным образом приводит к вторичному ожирению и инсулинорезистентности.
Развитие ожирения тесно связано с нарушением регуляции пищевого поведения, контролируемого гипоталамусом и стволом головного мозга. В пустом состоянии желудок и двенадцатиперстная кишка выделяют гормон грелин, который мощно стимулирует аппетит через аркуатное ядро гипоталамуса (активируя нейропептид Y, меланинконцентрирующий гормон и орексины). После приема пищи секреция грелина прекращается, и желудочно-кишечный тракт начинает синтезировать гормоны насыщения: холецистокинин, обестатин, пептид YY. Повышение уровня глюкозы в крови вызывает секрецию инсулина, рецепторы к которому имеются в мозге; инсулин и сама глюкоза снижают чувство голода.
Ключевым регулятором жирового депо является лептин — гормон, вырабатываемый самими наполненными адипоцитами. Лептин информирует мозг о достаточности энергетических запасов, подавляя аппетит, угнетая секрецию инсулина и повышая теплопродукцию (окисление жиров). В адипоцитах также вырабатывается кахексин (фактор некроза опухоли), который тормозит липогенез, угнетает аппетит и участвует в развитии инсулинорезистентности. Подавляют аппетит также серотонин, амилин, глюкагоноподобный пептид-1, соматостатин и нейротензин. Нарушение баланса между орексигенными (возбуждающими аппетит) и анорексигенными (подавляющими аппетит) факторами лежит в основе переедания.
Патофизиология ожирения
Ожирение представляет собой патологическое состояние, характеризующееся избыточным отложением жира в адипоцитах. В экономически развитых странах частота ожирения достигает 60%, что во многом связано с социальной системой, стимулирующей потребление высококалорийной пищи, и гиподинамией. Ожирению более подвержены женщины, особенно в возрасте старше 50 лет, что обусловлено гормональными особенностями и возрастным замедлением основного обмена. У детей и подростков заболеваемость ниже благодаря высокому уровню соматотропина.
По клеточному механизму ожирение делится на гипертрофическое (увеличение объема уже существующих адипоцитов, число которых стабильно) и гиперпластическое (увеличение количества самих жировых клеток). Гиперпластическое ожирение формируется под влиянием генетических факторов или перекармливания в эмбриональный период, раннем детстве и препубертатном периоде; оно ведет к наиболее тяжелым и трудноизлечимым формам заболевания.
По характеру распределения жировой ткани выделяют андроидный тип (абдоминальный, «яблоко»), при котором жир откладывается в верхней половине туловища, на животе, сальнике и брыжейке. Этот мужской тип ожирения прогностически наименее благоприятен, так как он напрямую коррелирует с высоким риском развития атеросклероза и сахарного диабета второго типа. Гиноидный тип (бедренно-ягодичный, «груша») характерен для женщин и обусловлен воздействием эстрогенов.
Классификация по этиологии включает: Первичное ожирение. Обусловлено полигенным наследованием, сопровождающимся врожденными дефектами адипоцитарно-гипоталамической оси. В 80% случаев у таких пациентов диагностируется гиперлептинемическая форма с относительной лептиновой недостаточностью (резистентность к лептину), а в 20% — абсолютная лептиновая недостаточность (мутации гена лептина). Первичное ожирение реализуется только на фоне алиментарного фактора (переедания) и гиподинамии. Вторичное эндокринное ожирение. Возникает на фоне первичного эндокринного заболевания: гипотиреоза (замедление обмена веществ), гиперинсулинизма, дисфункции надпочечников, половых желез или гипофиза. Вторичное церебральное ожирение. Развивается при повреждении центров гипоталамуса вследствие травм головного мозга, опухолей, менингитов или энцефалитов. Алиментарное ожирение. Связано со стойким снижением уровня глюкозы в крови при усилении функции бета-клеток поджелудочной железы, что постоянно провоцирует чувство голода, а также с резким снижением физической активности без соответствующей коррекции рациона.
Медицинские последствия ожирения крайне тяжелы. Смертность пациентов с ожирением в возрасте 20 лет выше на 30% по сравнению с популяцией, а в 40 лет — выше на 50%. Ожирение вызывает метаболический синдром, сахарный диабет, жировую инфильтрацию печени, снижение уровня белка (альбуминов), повышение коагуляционной активности крови (склонность к тромбозам). Ухудшается сократительная функция миокарда, формируется стойкая артериальная гипертензия. Избыточная масса сдавливает дыхательные пути, снижает жизненную емкость легких, приводя к застойным пневмониям, одышке и системной гипоксии.
Терапия ожирения требует комплексного подхода: жесткого ограничения калорийности рациона, увеличения физической активности и применения фармакологических препаратов, повышающих уровень серотонина (для подавления аппетита). В случаях лептиновой недостаточности применяется заместительная терапия лептином. При морбидных формах показано хирургическое лечение (резекция желудка) и строго контролируемое лечебное голодание.
Кахексия и наследственные липидозы
Патологическое похудание с потерей более 50% массы тела называется кахексией. Она может возникать при полном голодании, нервных расстройствах (анорексия), обширных ожогах, тяжелых травмах и сахарном диабете первого типа. Особое место занимает раковая кахексия, обусловленная массивной продукцией опухолью фактора кахексина, который подавляет аппетит и активирует катаболизм.
Группу тяжелых расстройств жирового обмена составляют наследственные липидозы — энзимопатии, связанные с генетическим дефектом лизосомных гидролаз. К ним относятся: Болезнь Вольмана — дефицит кислой липазы, сопровождающийся рвотой, диареей со стеатореей; летальный исход наступает у детей до 6 месяцев. Болезнь Хенда-Шюллера-Крисчена — патологическое отложение холестерина и его эфиров в клетках грануляционной ткани с поражением костей (деструктивные изменения) и внутренних органов. Болезнь Гоше — дефицит глюкоцереброзидазы, приводящий к отложению цереброзидов в макрофагах костного мозга, печени, селезенки и лимфоузлов (гепатоспленомегалия). Болезнь Ниманна-Пика — дефицит сфингомиелиназы, сопровождающийся тяжелым поражением паренхиматозных органов; дети погибают в возрасте до 2 лет. Амавротическая идиотия — накопление ганглиозидов в центральной нервной системе, что приводит к необратимому снижению интеллекта и слепоте.
См. также
Патологическая физиология Обмен веществ Эндокринная система Диетология Атеросклероз Сахарный диабет