Нарушения углеводного обмена
Общие сведения и физиологическое значение углеводов
Углеводный обмен представляет собой сложную совокупность биохимических процессов потребления, преобразования, новообразования и утилизации углеводов в организме. Главной физиологической задачей этого обмена является поддержание постоянной концентрации глюкозы в крови в строгих пределах физиологической нормы, составляющей 3,9–6,1 ммоль/л. Поддержание нормогликемии критически важно для адекватного функционирования нейронов головного мозга, поскольку они используют глюкозу в качестве единственного источника энергии и, в отличие от мышечной и печеночной ткани, лишены способности депонировать энергетические субстраты. Прекращение поступления глюкозы к тканям мозга ведет к быстрой гибели нейронов и остановке деятельности жизненно важных центров (дыхательного, сосудодвигательного). В норме углеводы обеспечивают около 50 процентов энергетических потребностей организма.
Расщепление, всасывание и транспорт углеводов
В пищеварительном тракте углеводы подвергаются гидролизу специфическими ферментами. Сложные углеводы (крахмал, гликоген) начинают расщепляться в полости рта и продолжают в тонкой кишке под действием амилазы до мальтозы. Дисахариды не перевариваются в ротовой полости, их гидролиз происходит исключительно в тонком кишечнике. Сахароза расщепляется сахаразой на глюкозу и фруктозу, лактоза под действием лактазы — на глюкозу и галактозу, а мальтоза распадается на две молекулы глюкозы.
Молекула глюкозы обладает гидрофильностью и не способна самостоятельно преодолевать липидный барьер клеточных мембран кишечника. Для ее трансмолекулярного переноса существуют специализированные белки-переносчики. На апикальной мембране энтероцитов и клеток нефронов локализован натрийзависимый котранспортер моносахаридов (симпорт). Этот механизм осуществляет вторично-активный транспорт глюкозы, галактозы и фруктозы против градиента их концентрации совместно с ионами натрия, которые перемещаются по градиенту, создаваемому за счет энергии АТФ при работе натрий-калиевой АТФазы на базальной мембране.
В тканях организма перенос глюкозы обеспечивается семейством специфических глюкозных транспортеров (GLUT):
- GLUT-1 — локализован в эндотелии сосудов головного мозга, обеспечивая непрерывную доставку глюкозы к нервной ткани.
- GLUT-2 — экспрессируется в клетках органов, способных как всасывать, так и высвобождать глюкозу в кровь (гепатоциты, энтероциты).
- GLUT-3 — содержится непосредственно в нейронах головного мозга.
- GLUT-4 — инсулинозависимый транспортер, находящийся в микровезикулах цитоплазмы мышечных клеток и адипоцитов. Под действием инсулина он встраивается в клеточную мембрану, обеспечивая захват до 80 процентов глюкозы после пищевой нагрузки.
- GLUT-5 — специализирован на транспорте фруктозы в пищеварительном канале и сперматозоидах.
Наследственные или приобретенные дефекты данных транспортных систем неизбежно ведут к глубоким метаболическим нарушениям, вплоть до митохондриальной дисфункции.
Депонирование и нейрогуморальная регуляция
Избыток поступающей в организм глюкозы депонируется. Первичным резервуаром является печень и мышцы, где глюкоза сохраняется в виде полисахарида гликогена. При истощении запасов гликогена в условиях голодания (обычно на вторые сутки) активируется глюконеогенез — синтез глюкозы de novo в печени и почках из лактата, пирувата, глицерина и аминокислот. Избыточные углеводы, превышающие емкость гликогеновых депо, конвертируются в липиды и запасаются в жировых клетках (адипоцитах), что лежит в основе алиментарного ожирения.
Регуляция углеводного обмена осуществляется сложным комплексом гормонов: Инсулин — единственный гормон, снижающий концентрацию глюкозы в крови. Он активирует транслокацию GLUT-4, стимулирует ферменты гликогенеза (синтеза гликогена) и липогенеза (синтеза жиров), а также угнетает распад жиров. Контринсулярные гормоны повышают уровень гликемии. К ним относятся глюкагон, катехоламины (адреналин, норадреналин), глюкокортикоиды, соматотропин и тиреоидные гормоны. Адреналин и глюкокортикоиды массивно выделяются при стрессе и воспалительных реакциях, стимулируя распад гликогена и липолиз. Хронический стресс ведет к перманентной гипергликемии и способствует развитию инсулинорезистентности. Соматотропин (гормон роста) также стимулирует липолиз и повышает сахар в крови, что обусловливает низкий процент жировой ткани у активно растущих детей.
Центральная нервная регуляция обмена была экспериментально доказана Клодом Бернаром (1855 г.), который установил, что повреждение (укол) дна четвертого желудочка головного мозга приводит к стойкой гипергликемии. Аналогичный эффект наблюдается при раздражении серого бугра гипоталамуса, болевом синдроме и эпилептических припадках.
Патология пищеварения и всасывания углеводов
Синдром мальабсорбции (нарушенного всасывания) углеводов развивается при дефиците специфических дисахаридаз в эпителии кишечных ворсинок. Нерасщепленные углеводы накапливаются в просвете кишечника, резко повышая осмолярность химуса. Это приводит к привлечению воды в просвет кишки, вызывая осмотическую диарею, вздутие и боли в животе.
Врожденный дефицит лактазы вызывает непереносимость молочного сахара. Данная патология генетически детерминирована и широко распространена: ген, кодирующий лактазу, перестает экспрессироваться во взрослом возрасте у 70% арабов, 80% китайцев и 95% афроамериканцев. У младенцев с таким дефектом употребление материнского молока вызывает тяжелую диарею. Нарушение метаболизма галактозы возникает при генетическом дефекте ферментов, превращающих ее в глюкозу. Накопление галактозы в крови и тканях младенца ведет к гепатомегалии, помутнению хрусталика (катаракте) и необратимой задержке умственного развития. Непереносимость фруктозы связана с аутосомно-рецессивным дефицитом фермента фруктозо-1-фосфатальдолазы. Накопление промежуточных метаболитов блокирует расщепление гликогена. Состояние проявляется фруктоземией, фруктозурией и тяжелейшей гипогликемией после употребления фруктов (слабость, потливость, дрожь, вплоть до потери сознания).
Наследственные дефекты ферментов, ответственных за распад гликогена, объединяются в группу болезней накопления — гликогенозов. Наиболее известна болезнь Гирке, характеризующаяся чрезмерным накоплением гликогена в печени и почках, гипогликемией и задержкой развития. При болезнях Герса и Форбса гликоген патологически депонируется в лейкоцитах, мышечной ткани, вызывая миопатии, выраженные отеки и кровоточивость.
Нарушения уровня глюкозы в крови
Гипергликемия — повышение концентрации глюкозы в крови свыше 6,1 ммоль/л. Может быть алиментарной (после приема большого количества легкоусвояемых углеводов), стрессорной (выброс адреналина и кортизола) и эндокринной (дефицит инсулина или избыток контринсулярных гормонов). Если уровень глюкозы превышает почечный порог реабсорбции, развивается глюкозурия (появление сахара в моче). Существует также почечная глюкозурия (почечный диабет), при которой сахар в моче появляется на фоне нормальной гликемии из-за дефекта канальцевой реабсорбции.
Гипогликемия — падение глюкозы ниже 3,8 ммоль/л. Возникает при длительном голодании, экстремальных физических нагрузках, передозировке экзогенного инсулина или при наличии инсулиномы (гормонально-активной опухоли поджелудочной железы). Снижение глюкозы до 2,5 ммоль/л и ниже провоцирует гипогликемическую кому. Низкий сахар вызывает раздражение вентролатеральных ядер гипоталамуса (мучительное чувство голода), активацию симпатической системы (обильное потоотделение, тахикардия, судороги) и быстро прогрессирующее угнетение сознания вплоть до летального исхода.
Сахарный диабет: классификация и этиология
Сахарный диабет (СД) — это тяжелое системное нарушение обмена веществ, характеризующееся хронической гипергликемией вследствие абсолютной или относительной недостаточности инсулина. Согласно классификации ВОЗ, выделяют первичный и вторичный диабет.
Сахарный диабет первого типа (инсулинозависимый, юношеский) обусловлен аутоиммунной деструкцией β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, что ведет к абсолютному дефициту инсулина. Заболевание генетически детерминировано (ассоциировано с локусом главного комплекса гистосовместимости ГКГС/HLA на 6-й хромосоме). Триггером аутоиммунного процесса часто выступают вирусные инфекции (реовирусы, цитомегаловирус, вирусы Коксаки, кори, паротита), которые повреждают β-клетки и инициируют выработку аутоантител. Патогенез СД 1 типа проходит несколько стадий: генетическая предрасположенность, воздействие провоцирующего фактора, стадия аутоиммунного поражения (длится месяцы или годы, протекает бессимптомно до гибели 90% клеток), латентный диабет (выявляется только при нагрузке глюкозой) и стадия явного диабета с развернутой клинической картиной. Из-за полного отсутствия эндогенного гормона лечение требует пожизненной заместительной терапии парентеральным введением инсулина.
Сахарный диабет второго типа (диабет взрослых, старческий) составляет около 90% всех случаев патологии. Возникает на фоне первичной инсулинорезистентности — снижения чувствительности клеточных рецепторов к инсулину. Это ведет к компенсаторной гиперинсулинемии (повышенной выработке инсулина). Со временем β-клетки истощаются, и развивается недостаточность секреции. СД 2 типа не имеет специфических маркеров ГКГС, но характеризуется высочайшей наследственной конкордантностью (100% у монозиготных близнецов). Ведущим этиологическим фактором является абдоминальное ожирение и хроническое переедание рафинированных сахаров. Висцеральные адипоциты секретируют лептин, резистин и интерлейкины, которые напрямую блокируют активность инсулиновых рецепторов в миоцитах и гепатоцитах. Переизбыток глюкозы и инсулина в крови ведет к рецепторной десенситизации (по аналогии с толерантностью к психотропным веществам).
Существуют также специфические типы диабета (моногенные дефекты, диабет беременных) и вторичный диабет, развивающийся на фоне панкреатита, эндокринопатий (синдром Иценко-Кушинга) или длительного приема лекарств (глюкокортикоиды, диуретики). В экспериментальной патофизиологии диабет у животных моделируют путем хирургической панкреатэктомии или введением цитотоксических ядов (аллоксан, дитизон), избирательно некротизирующих β-клетки.
Патогенез осложнений сахарного диабета
Дефицит или неэффективность инсулина вызывает катастрофические сдвиги во всех видах обмена веществ. Клиническая триада диабета включает полиурию (до 10 литров мочи в сутки из-за высокой осмолярности глюкозы в почечных канальцах), полидипсию (неутолимая жажда вследствие клеточного обезвоживания) и полифагию (постоянный голод из-за невозможности клеток утилизировать глюкозу из крови).
Нарушения жирового обмена проявляются торможением липогенеза и массифной активацией липолиза под действием контринсулярных гормонов. В печень поступает избыток свободных жирных кислот, что ведет к ее жировой инфильтрации. Нарушается цикл Кребса (из-за дефицита оксалоацетата и НАДФ), вследствие чего ацетил-КоА не может быть окислен и трансформируется в кетоновые тела (ацетоацетат, бета-гидроксибутират, ацетон). Накопление кетоновых тел вызывает тяжелый метаболический сдвиг — диабетический кетоацидоз. Снижение pH крови, интоксикация ацетоном и клеточная дегидратация приводят к кетоацидотической коме, способной вызвать отек головного мозга и летальный исход. При сопутствующей гипоксии может развиться фатальная лактатацидемическая кома, а у пожилых лиц с СД 2 типа — гиперосмолярная кома на фоне критического обезвоживания и гипернатриемии.
Нарушения белкового обмена характеризуются преобладанием катаболизма, что ведет к отрицательному азотистому балансу, снижению мышечной массы (даже на фоне нарастания жировой), падению иммунной резистентности и длительному незаживлению ран. У беременных диабет провоцирует тяжелые пороки развития плода, патологию плаценты и внутриутробную гибель.
Сосудистые осложнения являются главной причиной инвалидизации и смертности диабетиков. Хроническая гипергликемия запускает процессы неферментативного гликирования белков плазмы и базальных мембран сосудов, активируя макрофаги, которые разрушают сосудистую стенку. Микроангиопатии приводят к диабетической ретинопатии (слепоте) и нефропатии (хронической почечной недостаточности). Макроангиопатии (прогрессирующий атеросклероз) ведут к ранним инфарктам миокарда, инсультам и облитерирующему атеросклерозу нижних конечностей. В сочетании с диабетической нейропатией (демиелинизацией нервных волокон) нарушение кровообращения в ногах приводит к формированию трофических язв и диабетической гангрены, требующей ампутации.
Терапия СД 2 типа на начальных этапах включает применение гипогликемических препаратов (метформин, препараты сульфонилмочевины, ингибиторы альфа-глюкозидазы), которые повышают секрецию инсулина, снижают инсулинорезистентность и угнетают глюкагон. Однако при истощении резервов поджелудочной железы пациенты с СД 2 типа также нуждаются в парентеральном введении инсулина.
См. также
Патологическая физиология Эндокринология Обмен веществ Сахарный диабет Инсулин