Патологическая физиология опухолевого роста
Общие сведения
Опухолевый процесс представляет собой типический патологический процесс, характеризующийся неконтролируемым, потенциально неограниченным размножением клеток вследствие мутационного или эпигеномного нарушения активности генов, что приводит к патологическому разрастанию ткани. Трансформированные опухолевые клетки способны к бесконечному делению на протяжении всей жизни организма. В отличие от нормальных клеток, имеющих предел деления и способных к запрограммированной клеточной гибели (апоптозу), опухолевые клетки утрачивают эти механизмы контроля. Способность к беспредельному размножению наследуется как доминантный признак и сохраняется даже при культивировании тканей вне организма или при их трансплантации.
В клинической и патоморфологической практике опухоли подразделяются на доброкачественные и злокачественные. Доброкачественные новообразования характеризуются экспансивным ростом — они отодвигают и раздвигают окружающие здоровые ткани, не разрушая их. Злокачественные опухоли отличаются инфильтративным ростом: они прорастают между нормальными клетками, разрушают окружающие структуры и способны образовывать вторичные очаги (метастазы). Терминологически злокачественные опухоли эпителиального происхождения классифицируются как рак (карцинома), новообразования из соединительной ткани — как саркомы, а опухолевые поражения кроветворной системы — как лейкозы.
Экспериментальное моделирование и этиология
Изучение природы опухолей исторически опиралось на методы экспериментального моделирования, включающие индукцию, эксплантацию и трансплантацию. Метод индукции подразумевает искусственное воссоздание опухоли у животных. Фундаментальным историческим примером является выявление рака кожи мошонки у трубочистов (1775 год), связанное с длительным контактом с сажей. В 1915 году японские исследователи впервые экспериментально подтвердили химический канцерогенез, вызвав рак у кроликов путем длительного (в течение полугода) смазывания их кожи каменноугольной смолой. Эксплантация включает выращивание опухолевых клеток в искусственной культуре тканей с созданием постоянно пассируемых штаммов, на которых in vitro исследуются механизмы злокачественного перерождения под действием химических или вирусных агентов. Трансплантация заключается в пересадке опухолевой ткани от одного организма к другому для изучения ее приживаемости и механизмов роста.
Причины развития новообразований обусловлены действием онкогенных (бластомогенных) факторов, которые классифицируются на химические, биологические и физические. Действие онкогенов характеризуется дозозависимостью (существует пороговая онкогенная доза, не вызывающая немедленной гибели клетки, но инициирующая мутацию), необратимостью вызванных изменений и способностью к суммации эффектов различных канцерогенов. Большинство онкогенных агентов также обладает выраженным иммуносупрессивным действием. Синканцерогенез — это формирование опухоли при сочетанном воздействии нескольких факторов. Выделяют также коканцерогены — вещества, не обладающие прямым трансформирующим действием, но усиливающие активность истинных онкогенов.
Химические, физические и биологические онкогенные факторы
Среди химических онкогенов ведущую роль играют полициклические ароматические углеводороды (ПАУ), такие как 3,4-бензпирен, 20-метилхолантрен и диметилбензантрацен. Бензпирен в высоких концентрациях содержится в табачном дыму, выхлопных газах автомобилей, копченых продуктах питания и асфальтовых испарениях. Канцерогенное действие этих веществ часто носит местный характер: нанесение на кожу вызывает карциному, а введение в подкожную клетчатку — саркому. Существуют также аминоазосоединения (диметиламиноазобензол), специфически вызывающие рак печени. Нитрозамины, синтезируемые в желудочно-кишечном тракте из нитритов (пищевых добавок, часто используемых в колбасных изделиях) и аминов, обладают выраженной тропностью к нервной ткани и могут индуцировать опухоли головного мозга. Высокой канцерогенностью обладают диоксины, образующиеся при сжигании полимерных материалов, и оксиды азота.
К физическим онкогенным факторам относятся ионизирующее излучение, ультрафиолетовое облучение и хроническое механическое травмирование тканей. Эти факторы вызывают прямые разрывы цепей ДНК и формирование свободных радикалов, что ведет к необратимым мутациям.
Биологические факторы представлены преимущественно онкогенными вирусами и микотоксинами. Плесневые грибы рода Aspergillus (в частности, Aspergillus flavus), поражающие арахис, кукурузу и злаки, выделяют мощный гепатоканцероген — афлатоксин. Вирусный онкогенез ассоциирован с РНК-содержащими (ретровирусы, онкорнавирусы) и ДНК-содержащими вирусами. К последним относятся вирусы папилломы человека, вирус Эпштейна-Барр (возбудитель лимфомы Беркитта), вирус гепатита B (ассоциированный с гепатоцеллюлярной карциномой) и некоторые штаммы вируса герпеса (связанные с карциномой шейки матки). В экспериментах на мышах был также выявлен «фактор молока» — вирус, передающийся потомству при вскармливании и многократно повышающий риск развития рака молочной железы.
Патогенез опухолевого роста
Развитие злокачественного новообразования представляет собой стадийный процесс, включающий этапы трансформации, промоции и прогрессии.
Стадия трансформации заключается в превращении нормальной клетки в опухолевую посредством мутационного или эпигеномного механизма. Ключевым событием является нарушение регуляции клеточного цикла. В физиологических условиях деление клетки строго лимитировано. Предел Хейфлика определяет максимальное количество делений (около 50) для соматических клеток, что обусловлено прогрессирующим укорочением концевых участков хромосом — теломер. Опухолевые клетки приобретают свойство иммортализации (бессмертия) за счет реактивации фермента теломеразы, который достраивает теломеры при каждом делении, или за счет альтернативных механизмов рекомбинации. Одновременно происходит инактивация или делеция генов-супрессоров опухолевого роста, таких как ген P53, ответственный за запуск апоптоза при повреждении ДНК, и ген RB. В результате нормальные протоонкогены клетки трансформируются в активные онкогены, синтезирующие онкобелки, которые перманентно стимулируют митоз вне зависимости от физиологических потребностей организма. Эпигеномный механизм часто реализуется вирусами, которые встраивают свой геном в аппарат клетки и перепрограммируют ее на непрерывное размножение.
Стадия промоции (активации) необходима для перехода латентно трансформированных клеток к активному размножению с формированием опухолевого узла. Этот процесс запускается дополнительным воздействием канцерогенов или специфических промоторов (например, эфиров форбола). На молекулярном уровне промоция связана с включением трансмембранных сигнальных систем, генерацией диацилглицерола и гиперактивацией протеинкиназы С.
Стадия прогрессии характеризуется неуклонным повышением степени злокачественности опухоли. Из-за снижения активности репаративных ферментов в быстро делящихся клетках накапливаются вторичные спонтанные мутации. Происходит микроэволюция опухолевой ткани: в условиях гипоксии и дефицита питательных веществ отбираются наиболее агрессивные, автономные и устойчивые клоны клеток.
Важнейшим проявлением прогрессии является метастазирование. Для формирования вторичных очагов опухолевая клетка должна утратить межклеточные контакты (феномен контактного торможения деления в опухолях отсутствует), синтезировать протеолитические ферменты (коллагеназу, катепсины) для расплавления базальной мембраны и соединительной ткани. Попадая в кровеносное или лимфатическое русло, клетки мигрируют в другие органы, где инициируют рост новых сосудов (ангиогенез) посредством выделения ангиогенина и специфических факторов роста.
Клеточный, тканевой и биохимический атипизм
Для опухолевой ткани характерна глубокая анаплазия (дедифференцировка) — утрата клетками структурных и функциональных особенностей, свойственных исходной зрелой ткани, и возврат к примитивному, эмбриональному состоянию. Тканевой атипизм проявляется нарушением нормального соотношения паренхимы и стромы. Клеточный атипизм злокачественных опухолей выражается в выраженном полиморфизме клеток и их ядер, а также резком увеличении содержания нуклеиновых кислот (ДНК и РНК).
Биохимический атипизм базируется на изменении генетической регуляции: репрессируется синтез ферментов, обеспечивающих специфические функции ткани, и гиперактивируется выработка ферментов митотического аппарата (доля которых возрастает с физиологических 11 процентов до 30 процентов). Опухоль функционирует как «азотистая ловушка», интенсивно захватывая аминокислоты, микроэлементы и витамины из кровотока. Даже при алиментарном истощении организма опухоль продолжает активно синтезировать собственные белки, не отдавая их в общий обмен.
Углеводный обмен опухолевой клетки претерпевает кардинальные изменения. Наблюдается выраженный отрицательный эффект Пастера: ткань переходит на анаэробный и аэробный гликолиз, расщепляя глюкозу до молочной кислоты даже в присутствии достаточного количества кислорода. Тканевое дыхание (цикл Кребса) при этом резко подавляется (эффект Крэбтри). Опухоль выступает абсолютным конкурентом за глюкозу: кровь, оттекающая от новообразования, практически лишена углеводов. Это свойство приводит к тому, что даже при тяжелом сахарном диабете с высокой гипергликемией опухоль способна утилизировать избыточный сахар для обеспечения своего безудержного роста.
Физико-химические изменения включают снижение показателя pH (до 6,4 и ниже) из-за массивного накопления молочной кислоты. Отмечается повышение содержания воды и ионов калия при одновременном снижении уровня кальция и магния. Вследствие накопления электроотрицательных радикалов нейраминовой кислоты на наружной мембране, опухолевые клетки приобретают высокий отрицательный заряд. По своим электрокинетическим свойствам они становятся схожими с лимфоцитами, что затрудняет их распознавание иммунной системой.
Взаимодействие с иммунной системой
Иммунная система организма обладает как адаптивными (Т-киллеры, В-лимфоциты), так и неадаптивными (естественные киллеры, макрофаги, фактор некроза опухолей, интерфероны, лизосомальные ферменты) механизмами защиты. Защитные клетки распознают мутантные белки, вирусные детерминанты или аномальные мембранные структуры и пытаются лизировать опухоль.
Однако в процессе прогрессии опухоль вырабатывает мощные механизмы уклонения от иммунологического надзора. Происходит антигенное упрощение: клетка теряет высокоспецифичные тканевые антигены, оставляя преимущественно эмбриональные структуры, к которым у иммунной системы существует естественная толерантность (так как организм не атаковал собственные ткани в период внутриутробного развития). Некоторые опухоли формируют вокруг себя защитные капсулы или выделяют факторы, активирующие Т-супрессоры, которые напрямую блокируют клеточный иммунитет. При достижении опухолью значительной массы наступает перегрузка иммунной системы антигенами, что ведет к ее истощению и полному параличу противоопухолевой резистентности.
Системное влияние на организм
Злокачественные опухоли оказывают разрушительное системное воздействие, приводящее к развитию раковой кахексии — глубокого истощения. Механизм кахексии связан не только с конкурентным захватом нутриентов растущей массой клеток, но и с выработкой специфических метаболитов. Опухоли секретируют кахексин, который центрально подавляет аппетит, и токсогормоны, резко снижающие активность фермента каталазы в печени и почках. Падение уровня каталазы нарушает детоксикацию пероксида водорода и вызывает тяжелую гипохромную анемию за счет нарушения обмена железа.
Эндокринные расстройства проявляются гипертрофией коры надпочечников на фоне стресса, атрофией вилочковой железы (усугубляющей иммунодефицит) и гепатоспленомегалией. В результате функциональной анаплазии некоторые неэндокринные опухоли начинают эктопически синтезировать гормоны. Например, карцинома легкого может продуцировать глюкокортикоиды, а опухоли поджелудочной железы — гастрин, что ведет к тяжелым системным гормональным дисбалансам. Токсические продукты некротического распада опухоли массово поступают в системный кровоток, создавая колоссальную нагрузку на выделительные органы и вызывая эндогенную интоксикацию.
Основы противоопухолевой терапии и резистентность
Современная онкология использует хирургические, лучевые и химиотерапевтические методы лечения. Применение цитостатиков нацелено на подавление деления клеток, однако из-за высокой мутабельности опухоли быстро развивают резистентность. Эволюционный отбор способствует выживанию клонов, гиперэкспрессирующих защитные белки, такие как P-гликопротеин, который работает как молекулярная помпа, активно выбрасывая молекулы химиопрепарата из цитоплазмы наружу.
Перспективным направлением является иммунотерапия. Экспериментально и клинически подтверждена эффективность извлечения лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль, их активации in vitro с помощью интерлейкина-2 (IL-2) и последующего реинфузирования пациенту. Такие лимфокин-активированные киллеры (ЛАК-клетки) демонстрируют способность уничтожать даже неоперабельные опухоли и множественные метастазы. Также разрабатываются методы генной инженерии, направленные на восстановление функций генов апоптоза и инактивацию теломеразы для принудительного старения и гибели раковых клеток.
См. также
Патологическая физиология Онкология Клеточный цикл Иммунология Апоптоз