Патологическая физиология клетки
Общие сведения
Патологическая физиология клетки изучает фундаментальные закономерности возникновения, развития и исходов клеточных повреждений, которые лежат в основе патогенеза всех известных заболеваний организма. Любой патологический процесс первично инициируется на клеточном и субклеточном уровнях, проявляясь нарушениями обмена веществ, дисфункцией мембранных структур, расстройствами энергетического обеспечения и генетического аппарата. В условиях воздействия патогенных факторов (инфекционных агентов, токсинов, гипоксии, радиации) в клетке одновременно развиваются процессы альтерации (повреждения) и компенсаторно-приспособительные реакции, направленные на сохранение жизнеспособности и поддержание гомеостаза.
Патология клеточных мембран
Клеточная мембрана представляет собой липидный бислой с асимметричным распределением фосфолипидов между наружной и внутренней поверхностями. Поддержание этой физиологической асимметрии является энергозатратным процессом. При энергетическом голодании, инфицировании или токсическом повреждении возникает дисбаланс мембранных липидов. Появление на наружной поверхности мембраны несвойственных ей фосфолипидов служит сигналом для других клеток (в том числе иммунных) о повреждении данной структуры.
Важную роль в патологии мембран играет активация растворимой формы фермента фосфолипазы А2, которая расщепляет фосфолипиды с высвобождением арахидоновой кислоты. Арахидоновая кислота является ключевым предшественником синтеза эйкозаноидов — мощнейших медиаторов воспаления, а также участвует в активации системы комплемента, что запускает каскад локальных и системных иммунных реакций.
Нарушения функций ионных насосов и каналов (каналопатии) ведут к тяжелым последствиям, особенно в возбудимых тканях — нервной и мышечной. Дисфункция ионных каналов нарушает электролитный градиент, что может привести к осмотическому набуханию клетки (отеку) и ее последующему разрыву (цитолизу) вследствие перфорации мембраны. Кроме того, на поверхности мембраны локализованы многочисленные рецепторы, белки клеточной адгезии и антигены тканевой совместимости. Повреждение этих структур блокирует регуляторные каскады, нарушая межклеточные взаимодействия и передачу сигналов.
Нарушения энергетического обмена и дисфункция митохондрий
Главным источником энергии в клетке является процесс окислительного фосфорилирования, протекающий в митохондриях с участием ферментов дыхательной цепи. В норме около 60 процентов высвобождаемой энергии аккумулируется в макроэргических связях АТФ и расходуется на работу ионных насосов, синтез молекул, деление и мышечное сокращение.
Патологические изменения энергетического метаболизма возникают при нарушении синтеза ферментов, сбоях электронного транспорта или патологическом разобщении процессов окисления и фосфорилирования. Разобщение может носить адаптивный характер (например, под воздействием адреналина для усиления теплопродукции при холоде или лихорадке), однако в условиях патологии ведет к энергетическому дефициту. При тиреотоксикозе наблюдается структурная фрагментация митохондрий, а при цинге и ряде других заболеваний нарушается их функциональная целостность.
Митохондрии служат внутриклеточным депо ионов кальция. При их повреждении кальций массивно выходит в цитоплазму, что вызывает гиперактивацию внутриклеточных протеиназ и приводит к необратимому разрушению клеточных структур (так называемая «кальциевая смерть» клетки). Дисфункция митохондрий также сопряжена с избыточным образованием свободных радикалов. Свободнорадикальное окисление действует разрушительно на нуклеиновые кислоты, белки и мембранные липиды, играя ведущую роль в механизмах старения и злокачественной трансформации. В настоящее время идентифицировано около 50 митохондриальных мутаций, приводящих к тяжелым системным патологиям.
Нарушения биологического окисления часто обусловлены гиповитаминозами. Дефицит витамина В1 (болезнь бери-бери) блокирует цикл Кребса, что клинически проявляется судорогами и психозами. Недостаток никотинамидных и флавиновых дегидрогеназ (пеллагра, арибофлавиноз) также вызывает глубокие нарушения в дыхательной цепи головного мозга и других органов.
Повреждения генетического аппарата
Ядро клетки осуществляет хранение генетической информации, репликацию ДНК и транскрипцию РНК. Генетический материал постоянно подвергается агрессии со стороны свободных радикалов, ультрафиолетового и ионизирующего излучения, онкогенных вирусов. Ежесуточно в каждой клетке теплокровного организма теряется до тысячи азотистых оснований. Нарушения в репаративных системах ведут к накоплению мутаций.
Особое значение имеет эпигеномная наследственность — изменение экспрессии генов в процессе индивидуального развития без изменения последовательности нуклеотидов. Организм способен приобретать и закреплять на эпигенетическом уровне определенные признаки, обусловленные воздействием внешней среды.
Неконтролируемая пролиферация клеток (опухолевый рост) возникает в результате мутаций в протоонкогенах (известно около 70 генов, контролирующих клеточный цикл). В физиологических условиях чрезмерной экспансии препятствует укорочение теломер (концевых участков хромосом) при каждом делении. Соматическая клетка способна совершить от 20 до 100 делений (предел Хейфлика), после чего репликация прекращается. Опухолевые клетки обходят этот механизм, приобретая способность к бесконечному делению на фоне подавления системы иммунного надзора.
Нарушения биосинтеза и деградации белков
Синтез полипептидных цепей осуществляется в рибосомах гранулярной эндоплазматической сети. Важнейшим этапом является посттрансляционная модификация и пространственное структурирование белковой молекулы (фолдинг). Этот процесс протекает при участии специфических белков — шаперонов (белков теплового шока или стресс-белков). При клеточном стрессе синтез шаперонов резко возрастает для предотвращения денатурации белков. Нарушение структурирования приводит к образованию химически инертных конгломератов, которые накапливаются внутри клетки. Этот механизм лежит в основе патогенеза амилоидоза, болезни Альцгеймера и прионовых болезней (например, коровьего бешенства). При прионных заболеваниях дефект нормального мембранного белка нервной клетки ведет к его патологическому накоплению, нарушению жизнедеятельности нейрона и гибели организма.
Процессы транскрипции и трансляции могут блокироваться экзогенными токсинами. Яд бледной поганки ингибирует фермент РНК-полимеразу, полностью останавливая транскрипцию. Дифтерийный токсин блокирует трансляцию, вызывая некроз миокарда и интоксикацию. Вирусы герпеса подавляют экспрессию антигенов клеточной мембраны, а возбудители чумы тормозят синтез медиаторов воспаления, препятствуя защитной реакции организма. При сахарном диабете наблюдается патологическое гликозилирование белковых молекул.
Не менее важным для клетки является процесс деградации поврежденных или отработавших белков. Он осуществляется лизосомальными протеазами, кальций-зависимыми ферментами, каспазами и протеасомами. Протеасомы представляют собой сложные ферментные комплексы, расщепляющие белки, предварительно помеченные полипептидом убиквитином. Образовавшиеся короткие пептиды в дальнейшем презентируются на поверхности клетки в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) I типа, что необходимо для осуществления иммунологического надзора.
При генетических дефектах лизосомальных ферментов развиваются болезни накопления — внутри макрофагов, гепатоцитов и нейронов скапливаются нерасщепленные липиды и полисахариды. При гипоксии, ацидозе или лучевом поражении мембрана лизосом дестабилизируется, агрессивные гидролитические ферменты выходят в цитоплазму и осуществляют аутолиз (самопереваривание) клетки.
Механизмы клеточной гибели
Патологическая физиология выделяет два основных варианта гибели клетки: некроз и апоптоз. Также существует физиологический процесс аутофагии, нарушение которого способствует опухолеобразованию.
Некроз — это насильственная гибель клетки под действием внешних повреждающих факторов. Она характеризуется нарушением осмотического баланса, набуханием и последующим разрывом клеточных мембран. Содержимое клетки (лизосомальные ферменты, цитокины, эйкозаноиды) изливается в межклеточное пространство, инициируя выраженную воспалительную реакцию.
Апоптоз — это генетически запрограммированная гибель клетки (клеточное самоубийство). Этот процесс запускается при повреждении ДНК или структур митохондрий. В частности, при разрушении митохондрий в цитоплазму выделяется цитохром С, который индуцирует каспазный каскад. Важнейшим регулятором апоптоза является белок р53, блокирующий деление клеток с поврежденной генетической информацией. Апоптоз протекает стадийно, клетка распадается на фрагменты (апоптотические тельца), которые фагоцитируются соседними клетками без развития воспаления. Патологическая активация апоптоза наблюдается при радиационном поражении, гипоксии и ряде инфекций. Например, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) индуцирует массовый апоптоз Т-лимфоцитов, что ведет к катастрофическому падению иммунитета без типичных признаков воспаления. Злокачественные опухоли, напротив, блокируют механизмы апоптоза, обеспечивая свое выживание.
Патология основного обмена
Состояние энергетического обмена на организменном уровне оценивается через показатель основного обмена. Основной обмен — это минимальное количество энергии, необходимое организму для поддержания базовых физиологических функций (кровообращения, дыхания, клеточного гомеостаза) в состоянии полного физического и психоэмоционального покоя. Измерение проводится строго натощак (через 14 часов после приема пищи), в положении лежа, при температуре комфорта (18–20 °C).
Уровень основного обмена зависит от пола (у мужчин он в среднем составляет 1785 ккал/сутки, у женщин — 1679 ккал/сутки), возраста, площади поверхности тела и гормонального фона. Чем больше масса тела по отношению к его поверхности, тем ниже интенсивность основного обмена на один килограмм веса.
Патологическое повышение основного обмена наблюдается при тиреотоксикозе (избыток тироксина увеличивает обмен на 20 процентов), выбросе катехоламинов, глюкокортикоидов и соматотропина. Эмоциональный стресс неизбежно активирует симпатоадреналовую систему, резко повышая расход энергии. Сердечная недостаточность и тканевая гипоксия могут увеличивать энергетические затраты на 50 процентов за счет компенсаторной работы сердца и дыхательной мускулатуры с интенсивным образованием молочной кислоты. Лихорадка повышает основной обмен на 13 процентов при повышении температуры тела на каждый градус Цельсия. Рост злокачественных опухолей и хронические инфекции также истощают энергетические резервы организма.
Снижение основного обмена происходит при гипотиреозе, дефиците половых гормонов (что часто ведет к прогрессирующему ожирению в старческом возрасте или при патологиях половых желез), а также под действием инсулина, соматостатина и эндогенных опиоидов. Опиоиды (эндорфины) эволюционно вызывают торможение обменных процессов, переводя организм в режим накопления энергии (жировых запасов) в условиях отсутствия стрессорной опасности. При некоторых заболеваниях нервной системы (прогрессирующий паралич, старческое слабоумие) также регистрируется стойкое падение показателей основного обмена.
См. также
Патологическая анатомия Клеточный цикл Митохондрия Апоптоз Некроз Обмен веществ