Гормоны гипофиза и щитовидной железы
Гормоны гипофиза и щитовидной железы
Общие сведения об эндокринной регуляции
Эндокринная система представляет собой механизм химической регуляции физиологических функций организма, действующий совместно с нервной системой в рамках единого нейрогуморального контроля. В отличие от нервной системы, передающей сигналы посредством электрических импульсов, эндокринная регуляция осуществляется специфическими химическими веществами — гормонами, которые выделяются специализированными клетками и доставляются к органам-мишеням через кровеносное русло. Эволюционно механизмы межклеточной химической коммуникации сформировались еще у примитивных колониальных организмов и достигли высочайшей степени сложности у многоклеточных позвоночных. Синтез гормонов может происходить как в специализированных эндокринных железах, например в островках Лангерганса поджелудочной железы, вырабатывающих инсулин, так и в других тканях. Существуют вещества, способные выполнять функции как нейромедиаторов, регулирующих синаптическую передачу, так и гормонов, к числу которых относятся серотонин и антидиуретический гормон. Кроме того, некоторые эндогенные молекулы обладают выраженным паракринным действием. Так, аденозин, выделяющийся клетками при метаболическом дефиците энергии, локально воздействует на ближайшие кровеносные сосуды, вызывая их расширение и улучшая кровоснабжение ткани.
Функционирование эндокринной системы базируется на сложных контурах обратной связи, обеспечивающих поддержание гомеостаза. Классическим примером физиологического контура является регуляция уровня глюкозы в крови: повышение концентрации сахара стимулирует секрецию инсулина, который способствует усвоению глюкозы клетками. Это приводит к снижению уровня сахара и, как следствие, закономерному уменьшению выработки инсулина. Данные регуляторные механизмы могут модифицироваться под воздействием внешних и внутренних факторов. В стрессовых ситуациях происходит выброс адреналина, который блокирует продукцию инсулина для обеспечения экстренного поступления глюкозы к поперечно-полосатой мускулатуре. Систематическое воздействие стрессовых факторов в отсутствие адекватной физической разрядки способно спровоцировать хроническое повышение артериального давления и развитие сахарного диабета. Организм также способен регулировать количество гормонопродуцирующих клеток: при длительной потребности в гормоне инициируется клеточная пролиферация, приводящая к гипертрофии железы, тогда как при отсутствии физиологического стимула клетки подвергаются апоптозу, что ведет к гипоплазии или аплазии ткани.
Механизмы синтеза, секреции и метаболизма гормонов
По химической природе подавляющее большинство классических эндокринных гормонов являются пептидами или белками. Их биосинтез осуществляется на рибосомах гранулярного эндоплазматического ретикулума в форме высокомолекулярных неактивных предшественников — прогормонов. В процессе посттрансляционной модификации от длинной белковой цепи ферментативно отщепляются фрагменты, формируя функционально активные гормоны. Из одной молекулы-предшественника может образовываться сразу несколько активных веществ. В частности, в гипофизе из молекулы проопиомеланокортина образуются адренокортикотропный гормон, альфа-меланоцитстимулирующий гормон и бета-липотропин. Синтезированные пептидные гормоны депонируются во внутриклеточных везикулах и высвобождаются по мере физиологической необходимости. Процесс экзоцитоза критически зависит от концентрации внутриклеточного кальция, который индуцирует слияние секреторных везикул с плазматической мембраной. Исключением из этого правила является паратгормон, секреция которого, напротив, ингибируется высокими концентрациями кальция. Гормоны щитовидной железы обладают уникальным механизмом депонирования: они запасаются не внутри клеток, а во внеклеточном пространстве фолликулов в составе специфических белков.
Гормоны реализуют свое физиологическое действие посредством взаимодействия со специфическими клеточными рецепторами. Рецепторный аппарат для белково-пептидных гормонов локализован на клеточной мембране, где связывание лиганда инициирует сложный каскад внутриклеточных сигнальных путей без проникновения самой молекулы гормона в цитоплазму. Стероидные и тиреоидные гормоны, в силу своей липофильности, действуют через внутриклеточные рецепторы, которые выступают в роли транскрипционных факторов, напрямую регулируя экспрессию генов и синтез белков. После реализации биологического эффекта гормоны подвергаются ферментативной инактивации. Белково-пептидные молекулы расщепляются преимущественно в печени и почках, а стероидные гормоны биотрансформируются в печени в неактивные метаболиты с последующей почечной экскрецией. Период полураспада гормонов в плазме варьирует в широких пределах: от 5 минут для окситоцина и 15 минут для тестостерона до нескольких дней для гормонов щитовидной железы, высокая стабильность которых обусловлена прочным связыванием с транспортными белками крови.
Патологии эндокринной регуляции классифицируются в зависимости от уровня поражения. Первичная гиперпродукция возникает при избыточной пролиферации гормонопродуцирующих клеток, например, при гиперплазии железы или неопластических процессах. Вторичная гиперпродукция обусловлена нарушением рецепции или механизмов отрицательной обратной связи в регуляторных контурах. Третичная гиперпродукция развивается в результате длительной патологической стимуляции железы, при которой высокий уровень секреции сохраняется даже после нормализации стимулирующих сигналов. Гормональный дефицит формируется на фоне отсутствия трофической стимуляции, аутоиммунной деструкции ткани, нарушений кровоснабжения или дефектов рецепторного аппарата клеток-мишеней, что делает ткани нечувствительными к действию гормона.
Гипоталамо-гипофизарная система
Центральное звено интеграции нервной и эндокринной систем локализовано в диэнцефальной области головного мозга и представлено гипоталамо-гипофизарным комплексом. Гипоталамус осуществляет координацию работы вегетативной нервной системы и периферических эндокринных желез, анализируя массив информации о состоянии внутренней среды организма. Нейросекреторные клетки гипоталамуса синтезируют регуляторные пептиды двух функциональных классов: либерины, стимулирующие секрецию, и статины, ингибирующие выработку соответствующих гормонов. Данные регуляторные молекулы поступают в гипофиз через специализированную портальную сосудистую систему, состоящую из двух последовательных капиллярных сетей. Первая сеть располагается в срединном возвышении гипоталамуса, а вторая обильно васкуляризирует клетки передней доли гипофиза.
В ответ на поступление гипоталамических либеринов и статинов клетки передней доли гипофиза секретируют тропные гормоны, которые управляют морфологией и функцией периферических эндокринных желез по принципу отрицательной обратной связи. К числу ключевых тропных гормонов гипофиза относятся лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны, регулирующие функцию гонад; адренокортикотропный гормон, стимулирующий секреторную активность коры надпочечников; тиреотропный гормон, контролирующий работу щитовидной железы, а также соматотропный гормон. Структурное или функциональное повреждение гипоталамо-гипофизарной области закономерно приводит к системному каскадному сбою во всей эндокринной регуляции, выражающемуся в изменении концентраций множества периферических гормонов.
Гормоны гипофиза
Соматотропин, функционально определяемый как гормон роста, представляет собой полипептид, состоящий из 191 аминокислотного остатка, синтезируемый в передней доле гипофиза. Регуляция его секреции осуществляется гипоталамическими нейрогормонами: соматолиберином, стимулирующим его выброс, и соматостатином, оказывающим ингибирующее действие. Усилению продукции соматотропина способствуют гипогликемия, повышение концентрации аминокислот, гормоны щитовидной железы, эстрогены, дофамин, серотонин, физиологический стресс и фаза глубокого сна. Подавляют секрецию гормона гипергликемия, избыточное накопление жировой ткани, кортизол, адреналин и воздействие низких температур. Биологические эффекты соматотропина реализуются преимущественно опосредованно через инсулиноподобные факторы роста первого и второго типов, синтезируемые в печени. Соматотропин стимулирует рост костей, развитие скелетной мускулатуры и внутренних органов, активирует биосинтез коллагена и белков. Одновременно он усиливает липолиз, тормозит липогенез и поглощение глюкозы мышечными и жировыми клетками. Гормон повышает реабсорбцию натрия в почечных канальцах и стимулирует образование кальцитриола, что приводит к усиленному всасыванию кальция в кишечнике и укреплению костной ткани. Недостаток соматотропина в раннем онтогенезе вызывает гипофизарную карликовость, тогда как у взрослых дефицит часто остается недиагностированным, но приводит к снижению иммунного ответа, развитию остеопороза и предрасположенности к возрастным дегенеративным патологиям. Избыточная продукция гормона роста в молодом возрасте, до закрытия зон роста костей, вызывает гигантизм. У взрослых особей гиперсекреция соматотропина, чаще всего ассоциированная с аденомой гипофиза, приводит к акромегалии — патологическому состоянию, сопровождающемуся диспропорциональным разрастанием лицевых костей, хрящей, мягких тканей и внутренних органов.
Пролактин представляет собой полипептидный гормон, состоящий из 199 аминокислот, также синтезируемый в передней доле гипофиза. Основным физиологическим ингибитором секреции пролактина является дофамин. Главная функция данного гормона заключается в стимуляции пролиферации тканей молочных желез и регуляции лактации. На системном уровне пролактин тормозит секрецию гонадотропных гормонов, оказывает иммуносупрессивное действие и активно высвобождается в ответ на стрессовые воздействия.
Окситоцин и вазопрессин относятся к нейрогипофизарным гормонам. Окситоцин синтезируется в нейронах супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса и по аксонам транспортируется в заднюю долю гипофиза. Его секреция стимулируется механическим раздражением рецепторов репродуктивного тракта. Физиологическое значение окситоцина заключается в обеспечении родовой деятельности и процесса грудного вскармливания. На нейрофизиологическом уровне выделение окситоцина опосредует формирование чувства привязанности, снижения тревожности и социальной солидарности, что эволюционно закреплено для обеспечения выживания потомства у млекопитающих.
Вазопрессин, также известный как антидиуретический гормон, является нонапептидом, структурно схожим с окситоцином, и продуцируется в аналогичных гипоталамических ядрах. Выброс вазопрессина активируется потенциалами действия нейронов в ответ на повышение осмолярности плазмы, а также при снижении артериального давления или объема циркулирующей крови, регистрируемых барорецепторами. Секреция усиливается при стрессе и подавляется под воздействием холода, эндорфинов и дофамина. Антидиуретическое действие реализуется через активацию внутриклеточного каскада протеинкиназы А в клетках дистальных канальцев и собирательных трубочек почек. Это приводит к встраиванию специфических водных каналов, аквапоринов, в апикальную мембрану, что обеспечивает реабсорбцию воды по осмотическому градиенту и концентрирование мочи. В высоких концентрациях вазопрессин обладает выраженным вазоконстрикторным эффектом, повышая артериальное давление. Патологический дефицит вазопрессина манифестирует в виде несахарного диабета, заболевания, при котором почки теряют способность концентрировать мочу, что приводит к выделению колоссальных объемов гипотонической мочи и требует постоянного возмещения жидкости для предотвращения летального обезвоживания. Избыток гормона вызывает патологическую задержку воды и системные отеки.
Гормоны щитовидной железы
Щитовидная железа специализируется на биосинтезе йодсодержащих тиреоидных гормонов: трийодтиронина и тироксина. Процесс их образования протекает в фолликулах железы и требует постоянного поступления йода из кровеносного русла. Транспорт ионов йода внутрь тиреоцитов обеспечивается натрий-йодным симпортером, использующим электрохимический градиент натрия, после чего йод перемещается в просвет фолликула через специфический анионный обменник — пендрин. В люминальном пространстве под каталитическим действием тиреоидной пероксидазы происходит окисление йода и его ковалентное связывание с остатками аминокислоты тирозина, входящими в состав молекулы высокомолекулярного белка тиреоглобулина. В результате образуются моноиодтирозин и дииодтирозин, последующая конденсация которых приводит к формированию функционально активных трийодтиронина и тироксина.
В системном кровотоке подавляющее большинство молекул Т3 и Т4 находится в связанном состоянии с транспортными белками плазмы: тироксинсвязывающим глобулином, транстиретином и альбумином. Такое прочное связывание обеспечивает создание циркулирующего депо и длительный период полувыведения, который для трийодтиронина составляет около одних суток, а для тироксина — до семи дней. Щитовидная железа секретирует преимущественно тироксин, который на периферии, в клетках-мишенях, ферментативно дейодируется с образованием более биологически активного трийодтиронина. При тяжелых соматических патологиях метаболизм может сдвигаться в сторону образования неактивного реверсивного трийодтиронина.
Тиреоидные гормоны оказывают тотальное влияние на метаболизм и онтогенез. Они абсолютно необходимы для нормального внутриутробного и постнатального развития головного мозга, где стимулируют рост дендритов и аксонов, синаптогенез и миелинизацию нервных волокон. Трийодтиронин и тироксин повышают скорость основного обмена, теплопродукцию, стимулируют расщепление гликогена в печени, глюконеогенез и липолиз, что сопровождается повышением концентрации свободных жирных кислот в крови. Тиреоидные гормоны усиливают синтез рецепторов к катехоламинам, что резко повышает чувствительность тканей к адреналину, вызывает тахикардию, увеличение систолического артериального давления и повышение нервно-мышечной возбудимости.
Гипотиреоз, состояние, обусловленное дефицитом тиреоидных гормонов, может быть следствием эндемического недостатка йода в рационе или органического поражения ткани железы. У детей врожденный гипотиреоз манифестирует в форме кретинизма, патологии, характеризующейся необратимой задержкой физического развития, карликовостью, глубокой умственной отсталостью и глухотой. У взрослых снижение функции щитовидной железы сопровождается замедлением обменных процессов, нарастанием массы тела, брадикардией, депрессивными расстройствами, сухостью кожных покровов и снижением температуры тела. При нарушении биосинтеза гормонов в самой железе компенсаторно возрастает секреция гипофизарного тиреотропного гормона, трофическое влияние которого вызывает гиперплазию ткани щитовидной железы и формирование зоба. Гипертиреоз, сопровождающийся избыточной продукцией тиреоидных гормонов, например, при базедовой болезни, проявляется выраженной тахикардией вплоть до мерцательной аритмии, артериальной гипертензией, тремором, бессонницей, повышенной потливостью и потерей массы тела на фоне усиленного катаболизма белков и жиров.
Помимо йодсодержащих гормонов, парафолликулярные клетки щитовидной железы секретируют пептидный гормон кальцитонин. Его основной физиологической функцией является снижение концентрации кальция и фосфатов в плазме крови. Кальцитонин ингибирует резорбцию костной ткани остеокластами и стимулирует фиксацию кальция в костном матриксе, одновременно усиливая абсорбцию кальция в желудочно-кишечном тракте. Роль кальцитонина наиболее значима в детском возрасте в период активной минерализации формирующегося скелета, а также у взрослых при профилактике возрастного остеопороза. В отличие от трийодтиронина и тироксина, дефицит кальцитонина при удалении щитовидной железы компенсируется другими механизмами фосфорно-кальциевого обмена и обычно не требует обязательной пожизненной заместительной терапии.