Свойства опухолей
Свойства опухолей
Общие биологические свойства опухолей
Опухоли представляют собой патологические новообразования, характеризующиеся комплексом специфических биологических свойств, определяющим из которых является автономный рост. Организм утрачивает способность регулировать процессы пролиферации и дифференцировки трансформированных клеток. Автономность реализуется посредством механизмов аутокринной и паракринной стимуляции, при которых опухолевые клетки самостоятельно секретируют факторы роста (например, бомбезин или инсулиноподобный фактор роста) либо специфические белки-аналоги, стимулирующие собственное развитие и деление соседних клеток. Клетки опухоли избегают нормального клеточного старения и запрограммированной гибели, приобретая свойство бессмертия. Однако автономность новообразования не означает его полной независимости. Опухоль функционирует как паразитирующая структура, критически зависящая от организма-хозяина в обеспечении питательными веществами, кислородом и кровоснабжением. Кроме того, опухолевая ткань подвергается воздействию нейрогуморальных факторов и иммунной системы, которая пытается элиминировать патологические клетки. Уровень автономности коррелирует со степенью злокачественности: злокачественные опухоли отличаются быстрым ростом с инвазией в окружающие здоровые ткани, тогда как доброкачественные новообразования не прорастают в соседние структуры и в большей степени подчиняются системным регуляторным механизмам. С возрастом, по мере естественного ослабления иммунного надзора, вероятность бесконтрольного опухолевого роста возрастает. В исключительных и крайне редких случаях злокачественная опухоль может замедлить свой рост, остановиться в развитии или подвергнуться спонтанной регрессии, что свидетельствует о сложной взаимосвязи патологического процесса с общим состоянием организма.
Особенности клеточной пролиферации и роста
Динамика прогрессирования новообразования зависит от множества факторов, в первую очередь от фракции роста — доли активно делящихся клеток. В ранних стадиях онкогенеза пролиферирует большинство клеток, однако в клинически выраженной, сформировавшейся опухоли фракция роста значительно сокращается. Даже в быстрорастущих новообразованиях активно делится не более двадцати процентов клеток. В типичных злокачественных опухолях, таких как рак толстой кишки или молочной железы, пролиферирующая фракция составляет менее десяти процентов. Данная особенность объясняет наличие длительного латентного периода, который может продолжаться годами, прежде чем опухоль начнет инвазивный рост и станет клинически выявляемой. После перехода в стадию клинической манифестации масса таких опухолей удваивается в среднем каждые два-три месяца. Существуют и более агрессивные формы рака, такие как лейкемии, лимфомы или мелкоклеточный рак, демонстрирующие крайне высокие темпы прогрессирования. Скорость роста находится в обратной зависимости от степени дифференцировки ткани: чем сильнее клетки утратили сходство с нормальной тканью, тем быстрее они размножаются. Значительное влияние на темпы пролиферации оказывает гормональный фон (например, зависимость опухолей матки от уровня эстрогенов), а также адекватность кровоснабжения. При быстром росте опухоль не успевает сформировать полноценную сосудистую сеть, что приводит к развитию выраженной ишемии и формированию обширных очагов некроза в центре или по периферии опухолевого узла.
Нарушения апоптоза и генетические изменения
Фундаментальной основой опухолевого роста является выраженный дисбаланс между процессами клеточной пролиферации и апоптоза. Ключевым естественным барьером на пути злокачественной трансформации выступает механизм запрограммированной клеточной гибели, который в норме запускается при повреждении ДНК и жестко контролируется геном p53. В опухолевых клетках часто наблюдается мутация данного гена, что позволяет патологическому клону избегать самоуничтожения. Патология апоптоза в новообразованиях проявляется в двух основных формах: недостаточном апоптозе и незавершенном апоптозе. При незавершенном апоптозе формируются апоптотические тельца, однако их фагоцитоз не происходит в должной мере. Накопление мутантных клеток становится результатом не только ускоренной пролиферации, но и поломки генетических программ, регулирующих ингибирование роста и естественное клеточное старение.
Дифференцировка и виды атипизма
Морфологические и функциональные свойства опухоли тесно связаны с уровнем ее дифференцировки. Доброкачественные опухоли характеризуются высокой дифференцировкой, сохраняя гистологическую структуру и свойства исходной ткани. Злокачественные новообразования подвергаются анаплазии — потере дифференцировки, при которой клетки утрачивают свои первоначальные функции и приобретают морфологическое сходство с эмбриональной тканью. По мере прогрессирования анаплазии опухоль переключается на выполнение единственной задачи — безудержного роста. В некоторых случаях злокачественные клетки приобретают совершенно новую функциональную активность. Высокодифференцированные карциномы эндокринных желез могут длительное время сохранять способность к выработке гормонов, что активно используется в диагностических целях (например, при раке щитовидной железы). Нередко наблюдается эктопическая продукция гормонов: так, бронхогенная карцинома может начать синтезировать инсулин, глюкагон или кортикотропин. Кроме того, недифференцированные опухоли способны активно продуцировать специфические фетальные белки.
Атипизм является ключевым маркером опухолевого перерождения и проявляется на нескольких уровнях. Тканевой атипизм заключается в изменении архитектоники ткани, нарушении пропорций между стромой и паренхимой, а также появлении деформированных, уродливых тканевых структур. Клеточный атипизм выражается в выраженном полиморфизме: клетки и их ядра приобретают аномальные размеры и формы. Возникают гигантские клетки с изрезанными контурами, полиплоидные гиперхромные ядра, многоядерные структуры, которые своей беспорядочностью существенно отличаются от нормальных многоядерных образований (например, клеток Пирогова-Лангханса). Наблюдается глубокая дезорганизация цитоскелета, поверхность клеток густо покрывается микроворсинками и пузырьками, которые, предположительно, играют роль в восприятии канцерогенов. Характерно наличие множества патологических митозов. Биохимический атипизм включает переход ткани на усиленный анаэробный гликолиз, адаптацию к условиям глубокой гипоксии, изменение количества и структуры митохондрий (вплоть до появления гигантских форм), а также атипичный синтез белков. Антигенный атипизм, выражающийся в наличии специфических опухолевых антигенов, у человека встречается относительно редко, регистрируясь преимущественно при меланоме, нейробластоме, лимфоме Беркитта и лейкозах.
Стадии развития и прогрессия опухоли
Прогрессия опухоли — это непрерывный процесс качественного изменения ее свойств, в основе которого лежат генетическая нестабильность и синтез онкопротеинов. Существует несколько теорий онкогенеза. Теория стадийной трансформации, сформулированная в 1960-х годах, выделяет четыре этапа: очаговую гиперплазию, диффузную гиперплазию, доброкачественную опухоль и злокачественную опухоль. Доброкачественные образования, такие как аденоматозные полипы или папилломы, могут со временем подвергаться малигнизации, однако существуют и формы доброкачественных опухолей, которые никогда не трансформируются в рак. При вирусном канцерогенезе допускается возможность скачкообразной трансформации здоровых клеток в злокачественные, минуя промежуточные этапы. Современная академическая теория предполагает развитие опухоли из стволовых или прогениторных клеток. Согласно данной концепции, источником рака является малая субпопуляция раковых стволовых клеток, идентифицированных, в частности, при раке молочной железы, опухолях головного мозга и острых миелоидных лейкемиях.
Формирование злокачественной опухоли чаще всего начинается с предопухолевой дисплазии. Этот процесс активно развивается на фоне длительного хронического воспаления или атрофии, сопровождаясь появлением выраженного клеточного атипизма при относительно сохранной структуре ткани. Генетическая перестройка клеток на этом этапе значительно опережает морфологические изменения. Вторая стадия — неинвазивная опухоль. Из первоначально малигнизированной клетки формируется локализованный клон, который осуществляет свое питание исключительно за счет диффузии веществ из соседних здоровых тканей. Опухолевый узел на этой стадии полностью лишен собственной кровеносной сети и не прорастает в окружающие структуры; данный латентный этап может бессимптомно длиться десятилетиями. Третья стадия — инвазивная опухоль. Процесс инвазии начинается с эпителиально-мезенхимальной трансформации, характеризующейся резким ослаблением межклеточных контактов. Опухолевые клетки начинают секретировать мощные протеолитические ферменты, деградирующие окружающий матрикс. Образующиеся продукты распада фибронектина и ламинина привлекают новые клетки, лавинообразно увеличивая опухолевую массу. Параллельно происходит активный неоангиогенез, обеспечивающий глубокую инвазию и интенсивный инфильтрующий рост патологической ткани.
Метастазирование
Заключительным и наиболее тяжелым этапом опухолевой прогрессии является метастазирование — процесс диссеминации опухолевых клеток и образования множественных вторичных очагов роста. Распространение происходит по лимфатическим и кровеносным сосудам, а также по ходу нервных стволов (периневрально). Метастатический каскад представляет собой сложный многоступенчатый процесс, состоящий из четырех последовательных этапов: формирования специализированного метастатического субклона, инвазии клеток в просвет сосуда, циркуляции опухолевого эмбола в кровотоке и оседании его в тканях с последующим формированием вторичной опухоли. Для успешной миграции клетки должны приобрести ряд уникальных свойств: способность передвигаться через межклеточный матрикс, прикрепляться к коллагену и фибронектину базальной мембраны сосуда и деградировать ее.
Попав в просвет сосуда, клетки формируют опухолевые эмболы. Эти микроскопические структуры могут состоять как исключительно из опухолевых клеток, так и включать элементы крови, в частности лейкоциты и тромбоциты. Покрытие эмболов густой сетью фибрина обеспечивает клеткам надежную защиту от агрессивного воздействия иммунной системы организма и гидродинамического стресса. Прикрепившись к эндотелию капилляров отдаленного органа-мишени, клетки осуществляют экстравазацию (выход из русла сосуда) и стимулируют рост собственной сосудистой сети уже во вторичном очаге. Локализация метастазов жестко детерминирована органотропностью, зависящей от специфического рецепторного аппарата циркулирующих клеток. Рак предстательной железы преимущественно метастазирует в костную ткань, рак легкого — в структуры головного мозга и надпочечники, а нейробластома — в печень. При этом метастазы крайне редко поражают скелетную мускулатуру, миокард и селезенку.
Механизмы формирования метастатического потенциала объясняются несколькими научными гипотезами. Теория клональной эволюции предполагает, что лишь крайне малая часть клеток в результате дополнительных случайных мутаций приобретает необходимые для метастазирования свойства. Альтернативная гипотеза утверждает наличие метастатической предрасположенности у подавляющего большинства клеток первичной опухоли с самых ранних этапов онкогенеза. Значительную роль также играет генетическая конституция организма-хозяина, влияющая на интенсивность диссеминации. Кроме того, теория раковых стволовых клеток постулирует, что исключительная способность к миграции изначально присуща только тем стволовым элементам, которые инициировали весь опухолевый процесс. Нередко образовавшиеся метастазы переходят в состояние глубокого покоя и могут длительное время существовать латентно, не проявляя клинической и пролиферативной активности.